C型肝炎治療指標となるIL28多型が3報報告された

全ゲノム多型解析は今日なお熱い。ただORが余りに低いのが残念である。nature geneticsの最新onlineではアルツハイマーの関連多型が2報、2型糖尿病の多型が1報報告されているが、いずれもORが1.2程度である。アミトロも報告されたがアブストラクトではORが載っていない。

そのような中、C型肝炎に関する素晴らしい報告が3報同時に報告された。

1) Nature
Nature advance online publication 16 September 2009 Received 16 August 2009; Accepted 28 August 2009; Published online 16 September 2009

Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus

David L. Thomas^1,14, Chloe L. Thio^1,14, Maureen P. Martin^2,14, Ying Qi², Dongliang Ge³, Colm O'hUigin², Judith Kidd⁴, Kenneth Kidd⁴, Salim I. Khakoo⁵, Graeme Alexander⁶, James J. Goedert⁷, Gregory D. Kirk⁸, Sharyne M. Donfield⁹, Hugo R. Rosen¹⁰, Leslie H. Tobler¹¹, Michael P. Busch¹¹, John G. McHutchison¹², David B. Goldstein³ & Mary Carrington^2,13

1. Johns Hopkins University, Division of Infectious Diseases, Baltimore, Maryland 21205, USA

Johns HopkinsからはC肝ウイルスの自然消失にはIL28の上流3kbにある多型(rs12979860)のgenotypeが最も関連しているという報告。C型ウイルスを自然に消失した388名と持続感染者620名との間でWGASを施行。Allele frequencyはCとTによるが、消失組でCを持つのが西欧系で80.3％、アフリカ系で56.7％、持続組ではそれぞれ66.7％、37％であった。これがgenotypeになると更に際だつ。すなわち西欧系C/Cでは消失組51.8％、アフリカ系55.2％、対してT/Tでは31.4％、20.8％となる。ORは少なくとも2倍を超える。

Cの人種別頻度はおおよそ　アフリカ（低頻度）→西欧（中頻度）→アジア（高頻度）であり日本人は91％である。世界の中でも日本人はC肝ウイルスに感染しても、自然消失しているヒトが多いということか？

次の2報はインターフェロン治療との関連

2) Nature Genetics
Published online: 13 September 2009

IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon- and ribavirin therapy

Vijayaprakash Suppiah^1,2, Max Moldovan³, Golo Ahlenstiel⁴, Thomas Berg⁵, Martin Weltman⁶, Maria Lorena Abate⁷, Margaret Bassendine⁸, Ulrich Spengler⁴, Gregory J Dore^9,10, Elizabeth Powell^11,12, Stephen Riordan¹³, David Sheridan⁸, Antonina Smedile⁷, Vincenzo Fragomeli⁶, Tobias Müller⁵, Melanie Bahlo³, Graeme J Stewart², David R Booth² & Jacob George¹ for the Hepatitis C Study¹⁴

Hepatitis C virus (HCV) infects 3% of the world's population. Treatment of chronic HCV consists of a combination of PEGylated interferon- (PEG-IFN-) and ribavirin (RBV). To identify genetic variants associated with HCV treatment response, we conducted a genome-wide association study of sustained virological response (SVR) to PEG-IFN-/RBV combination therapy in 293 Australian individuals with genotype 1 chronic hepatitis C, with validation in an independent replication cohort consisting of 555 individuals. We report an association to SVR within the gene region encoding interleukin 28B (IL28B, also called IFN3; rs8099917 combined P = 9.25 10^-9, OR = 1.98, 95% CI = 1.57–2.52). IL28B contributes to viral resistance and is known to be upregulated by interferons and by RNA virus infection. These data suggest that host genetics may be useful for the prediction of drug response, and they also support the investigation of the role of IL28B in the treatment of HCV and in other diseases treated with IFN-.

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Storr Liver Unit, Westmead Millennium Institute, University of Sydney, Sydney, Australia.

オーストラリアからの報告。PEG-IFN-a/ribavirin(RBV)の効果にIL28の多型が関与しているという報告。

3) Nature Genetics
Published online: 13 September 2009

Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon- and ribavirin therapy for chronic hepatitis C

Yasuhito Tanaka^1,18, Nao Nishida^2,18, Masaya Sugiyama¹, Masayuki Kurosaki³, Kentaro Matsuura¹, Naoya Sakamoto⁴, Mina Nakagawa⁴, Masaaki Korenaga⁵, Keisuke Hino⁵, Shuhei Hige⁶, Yoshito Ito⁷, Eiji Mita⁸, Eiji Tanaka⁹, Satoshi Mochida¹⁰, Yoshikazu Murawaki¹¹, Masao Honda¹², Akito Sakai¹², Yoichi Hiasa¹³, Shuhei Nishiguchi¹⁴, Asako Koike¹⁵, Isao Sakaida¹⁶, Masatoshi Imamura¹⁷, Kiyoaki Ito¹⁷, Koji Yano¹⁷, Naohiko Masaki¹⁷, Fuminaka Sugauchi¹, Namiki Izumi³, Katsushi Tokunaga² & Masashi Mizokami^1,17

The recommended treatment for patients with chronic hepatitis C, pegylated interferon- (PEG-IFN-) plus ribavirin (RBV), does not provide sustained virologic response (SVR) in all patients. We report a genome-wide association study (GWAS) to null virological response (NVR) in the treatment of patients with hepatitis C virus (HCV) genotype 1 within a Japanese population. We found two SNPs near the gene IL28B on chromosome 19 to be strongly associated with NVR (rs12980275, P = 1.93 10^-13, and rs8099917, 3.11 10^-15). We replicated these associations in an independent cohort (combined P values, 2.84 10^-27 (OR = 17.7; 95% CI = 10.0–31.3) and 2.68 10^-32 (OR = 27.1; 95% CI = 14.6–50.3), respectively). Compared to NVR, these SNPs were also associated with SVR (rs12980275, P = 3.99 10^-24, and rs8099917, P = 1.11 10^-27). In further fine mapping of the region, seven SNPs (rs8105790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917 and rs7248668) located in the IL28B region showed the most significant associations (P = 5.52 10^-28–2.68 10^-32; OR = 22.3–27.1). Real-time quantitative PCR assays in peripheral blood mononuclear cells showed lower IL28B expression levels in individuals carrying the minor alleles (P = 0.015).

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1. Department of Clinical Molecular Informative Medicine, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japan.
2. Department of Human Genetics, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan.

名古屋市立大学&東京大学と全国の多数の病院からの報告。HCV-1へのPEG-IFN-a/　ribavirin(RBV)の効果にIL28の多型(rs12979860、rs8099917)が関与しているという報告。ここでの追加検索のORは強烈であり、それぞれの多型で17.7、27.1である。Cの日本人頻度は91％であるから、このORが出てくるには相当の解析数があり、それが一定の傾向を示していることが予想されるが論文本体が今現在読めないのが残念。彼らはこの領域に新たに7個の多型を見出しているが、先のORを越えるものはない（全部一つのLDブロックに入っとるということ。これ以上ブロックを分けられないということね）

さて臨床現場である。C頻度が高い日本人でCC/CT/TTを持ち出して「貴方は残念ながらPEG-IFN-a/ribavirin(RBV)療法が効きそうにありません」というほどのことが言えるようになるのだろうか？標準的なPEG-IFN-a/ribavirin(RBV)療法では48週間も治療を続けるのである。長い期間副作用と医療費に悩み続け、結局ウイルス駆逐に至らないとすればその失望たるや想像を絶する。治療予測指標になるならこれは素晴らしい。

効果指標として確立されることが急がれる。素晴らしい研究であるなあ。