ヒト大腸がんの包括的分子特性：nature 19 July 2012

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Nature 487, 330–337 (19 July 2012)

Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer

遺伝：ヒト大腸がんの包括的分子特性

Consortia

The Cancer Genome Atlas Network

Received 15 November 2011

Accepted 22 May 2012

Published online 18 July 2012

• To characterize somatic alterations in colorectal carcinoma, we conducted a genome-scale analysis of 276 samples, analysing exome sequence, DNA copy number, promoter methylation and messenger RNA and microRNA expression. A subset of these samples (97) underwent low-depth-of-coverage whole-genome sequencing. In total, 16% of colorectal carcinomas were found to be hypermutated: three-quarters of these had the expected high microsatellite instability, usually with hypermethylation and MLH1 silencing, and one-quarter had somatic mismatch-repair gene and polymerase ε (POLE) mutations. Excluding the hypermutated cancers, colon and rectum cancers were found to have considerably similar patterns of genomic alteration. Twenty-four genes were significantly mutated, and in addition to the expected APC, TP53, SMAD4, PIK3CA and KRAS mutations, we found frequent mutations in ARID1A, SOX9 and FAM123B. Recurrent copy-number alterations include potentially drug-targetable amplifications of ERBB2 and newly discovered amplification of IGF2. Recurrent chromosomal translocations include the fusion of NAV2 and WNT pathway member TCF7L1. Integrative analyses suggest new markers for aggressive colorectal carcinoma and an important role for MYC-directed transcriptional activation and repression.

• 大腸がんにおける体細胞性変化の特徴を明らかにするために、我々は276検体についてゲノム規模の解析を行い、エキソームの塩基配列、DNAコピー数、プ ロモーターのメチル化、メッセンジャーRNAおよびマイクロRNAの発現を解析した。これらの検体の一部（97検体）にはカバー率の低い全ゲノム塩基配列 解読を行った。全体として、16％の大腸がんに高頻度の変異が見られた。これらの4分の3には、予想どおり高頻度のマイクロサテライト不安定性が見られ、 それには通常、過剰メチル化や MLH1 のサイレンシングが伴っており、残りの4分の1には、ミスマッチ修復遺伝子およびポリメラーゼε（ POLE ）の体細胞変異が見られた。結腸および直腸のがんは、高頻度変異の見られるがんを除き、ゲノム変化のパターンにかなりの類似性があることがわかった。24個の遺伝子に有意な変異が見られ、予想された APC 、 TP53 、 SMAD4 、 PIK3CA および KRAS の変異に加え、 ARID1A 、 SOX9 および FAM123B に変異が頻発することがわかった。頻発するコピー数変化には薬剤標的にできる可能性がある ERBB2 の増幅や、新たに発見された IGF2 の増幅が含まれる。頻発する染色体転座には、 NAV2 とWNT経路に属する TCF7L1 の融合が含まれる。統合解析から、悪性度の高い大腸がんの新規マーカーと、 MYC が指示する転写の活性化や抑制の重要な役割が示唆される。