1000人ゲノムプロジェクト（２）

1000人ゲノムプロジェクトとは、世界中の民族から１０００人を選んで全ゲノムシークエンスを行おうというプロジェクトである。
多数をターゲットにゲノム解析を行おうという試みはこれまでも見られた。

1. 医学の進歩に大いに貢献したものとしては、フランスのCEPHが挙げられよう。 The Centre d'Etude du Polymorphisme Humain (CEPH) は 1984にJean Dausset によって創設された。当初は61の大家系の遺伝子DNAバンクとしてスタートし、ヒトの遺伝的地図と物理的地図の統合に大きな貢献をするとともに、多くの遺伝病責任遺伝子の発見につながった。1991に CEPH は AFM (the French muscular distrophy association) と統合しGénéthonとなった。その後CEPH と Généthonは再び分離し、1993年にはFondation Jean Dausset - CEPHとなる。この当時はYACレベルでの物理的地図の構築であった。
2. ゲノムプロジェクトが終了し大規模シークエンス技術が大きな進歩を見せる中、HAPマッププロジェクトが進み、ヒトの遺伝的多様性はますます詳細に調べられるようになった。これらの研究の中からは(1)個人間の遺伝子コピー数の違いが明らかになり：CNV(copy number variant)、また(2) miRNA、piRNAを初めとする蛋白を作らない(non-coding RNA) small RNAが明らかとなり、ゲノムのいわゆるjunk領域の豊穣さが知られるようになってきた訳である。
3. 以上の研究からの当然の帰結として全ゲノムシークエンスを多数のヒトを対象として行いたくなるではないか！癌ではVogelsteinたちが乳癌12例と大腸癌12例における18000遺伝子の全ゲノムシークエンスを昨年行った。またVenterやWatosonの個人ゲノムシークセンスは既に解読されている。余談であるがVenterはアルツハイマー病になる可能性が高いことがわかり、個人的に予防策に余念がないとのことである。
4. このような中、NIHとSangerと北京ゲノムセンターが共同で推進するのが3年を目処に1000人に全ゲノムシークエンスを行うという壮大なプロジェクトである。最初の一年で次の3つのパイロットスタディが行われる
1. 始めに2組の親子（計6人）のシークエンスがパイロットスタディされる（20パス）
2. 180人が（2パス）でラフにシークエンス
3. 1000人について1000遺伝子のエクソンがシークエンス
5. 次いで本研究に進む
1. 1000人のSNPsとゲノム構造変異（まあCNVを含めた大規模変異ということでしょう。micorodeletionやamplificationが精神遅滞や自閉症に関連することが最近次々に明らかになってきたことを踏まえている）
6. 従来の試算では9000億円くらいの試算であるが、これを500〜900億円で済ませることが可能であろうといっている。それにしても巨額である。
   

1000人ゲノムプロジェクト（１）

1000人ゲノムプロジェクト

この話を聞いたのがいつだったか忘れたが、国内ではほとんど報道されていないのではないだろうか？日本国のマスコミは「ゲノム研究」は終了したものと思っているようである。本当にもったいない。「ゲノム研究」を核に医学サイエンスの記事を継続して執筆できるライターが育ってないのか、あるいは力がないのか？
また昨日は理化学研究所のゲノムセンターが10年間の大業績にも拘わらず、クローズされるという報道があった。この国の科学行政を率いる連中は大馬鹿ものである。

日本のゲノム研究は孤軍奮闘で始まった。最初の大きな成果は遺伝研の小原雄治先生の「大腸菌ゲノムマッピング」であり、1987年の「Cell」に発表された。Venterが本格的に活躍し始める数年前である。このころの大きな（今思えばという感もある）仕事の一つは当時九州大学の榊さんのゲノム反復配列(LINE-1)の仕事であり、これが86年頃の「Nature」。西郷さんのショウジョウバエのcopiaなどの仕事もこの頃である。このあたりはダイナミックで、素晴らしい研究だと思う。慶応の清水さんも頑張っていたなー。いや日本のゲノムプロジェクト的な仕事の実質は慶応の清水信義さんの仕事であると私は初めから思っていたし、途中でヘゲモニーを奪われているなとも感じていたし、終了したあとの清水さんの評価についてはもう憤りさえ感じるのである。榊さんは80年代の研究者である。90年代以降はなにもしていない。清水さんは80年代〜2000年代まで一貫してゲノム研究者として一流の仕事をしてきた。
もうひとりゲノムで90年代以降本質的に素晴らしい仕事をしたのは理研の林崎さんであろう。

この林崎さんや清水さんが余り評価されずに、榊さんが評価される（あるいは目立つ）ことに日本の悲劇を感ずるのだ。
アジアのゲノム拠点は「北京ゲノムセンター」に中心が移り、大きなポストゲノム研究がここを中心に動いていることが情けない。どうしてこれほどの人材とリソースと成果を持ちながら、日本はポストゲノム研究を展開できなかったのか？

このあたりについて考えてみたい。

NatureGenetics2月10日：前立腺癌SNPs一挙に三報

Published online: 10 February 2008 | doi:10.1038/ng.91

Multiple loci identified in a genome-wide association study of prostate cancer

• We followed our initial genome-wide association study (GWAS) of 527,869 SNPs on 1,172 individuals with prostate cancer and 1,157 controls of European origin—nested in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial prospective study—by testing 26,958 SNPs in four independent studies (total of 3,941 cases and 3,964 controls). In the combined joint analysis, we confirmed three previously reported loci (two independent SNPs at 8q24 and one in HNF1BTCF2 on 17q); P <>-10). In addition, loci on chromosomes 7, 10 (two loci) and 11 were highly significant (between P < src="http://www.nature.com/__chars/math/special/times/black/med/base/glyph.gif" style="border: 0pt none ; vertical-align: middle;" alt="times"> 10^-13 and P < src="http://www.nature.com/__chars/math/special/times/black/med/base/glyph.gif" style="border: 0pt none ; vertical-align: middle;" alt="times"> 10^-6). Loci on chromosome 10 include MSMB, which encodes -microseminoprotein, a primary constituent of semen and a proposed prostate cancer biomarker, and CTBP2, a gene with antiapoptotic activity; the locus on chromosome 7 is at JAZF1, a transcriptional repressor that is fused by chromosome translocation to SUZ12 in endometrial cancer. Of the nine loci that showed highly suggestive associations (P < src="http://www.nature.com/__chars/math/special/times/black/med/base/glyph.gif" style="border: 0pt none ; vertical-align: middle;" alt="times"> 10^-5), four best fit a recessive model and included candidate susceptibility genes: CPNE3, IL16 and CDH13. Our findings point to multiple loci with moderate effects associated with susceptibility to prostate cancer that, taken together, in the future may predict high risk in select individuals.

Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Bethesda, Maryland 20892, USA.

Published online: 10 February 2008 | doi:10.1038/ng.90

Multiple newly identified loci associated with prostate cancer susceptibility

• Prostate cancer is the most common cancer affecting males in developed countries. It shows consistent evidence of familial aggregation, but the causes of this aggregation are mostly unknown. To identify common alleles associated with prostate cancer risk, we conducted a genome-wide association study (GWAS) using blood DNA samples from 1,854 individuals with clinically detected prostate cancer diagnosed at 60 years or with a family history of disease, and 1,894 population-screened controls with a low prostate-specific antigen (PSA) concentration (<0.5 style="color: rgb(153, 0, 0); font-weight: bold;">chromosomes 3, 6, 7, 10, 11, 19 and X (P = 2.7 10^-8 to P = 8.7 10^-29). We confirmed previous reports of common loci associated with prostate cancer at 8q24 and 17q. Moreover, we found that three of the newly identified loci contain candidate susceptibility genes: MSMB, LMTK2 and KLK3.

The Institute of Cancer Research, 15 Cotswold Road, Sutton, Surrey, SM2 5NG, UK.

Nature Genetics
Published online: 10 February 2008 | doi:10.1038/ng.89

Common sequence variants on 2p15 and Xp11.22 confer susceptibility to prostate cancer

• We conducted a genome-wide SNP association study on prostate cancer on over 23,000 Icelanders, followed by a replication study including over 15,500 individuals from Europe and the United States. Two newly identified variants were shown to be associated with prostate cancer: rs5945572 on Xp11.22 and rs721048 on 2p15 (odds ratios (OR) = 1.23 and 1.15; P = 3.9 10^-13 10^-9, respectively). The 2p15 variant shows a significantly stronger association with more aggressive, rather than less aggressive, forms of the disease.

deCODE genetics, 101 Reykjavik, Iceland.

朝日を浴びると幹細胞はご出勤・・夕日が沈むと眠りにつく

Nature onlineに愉快な論文が掲載された。朝、太陽の光を浴びると血液幹細胞は骨髄から流血中に遊離され始めるというもので、
光→網膜→視交叉上核（SCN)→神経→骨髄→骨髄間葉系細胞によるCXCL12の遊離→NA(ノルアドレナリン）→HSC(Hematopoietic Stem Cells)の血中への遊離
というものだ。サーカディアンリズムによる幹細胞の調節である。

• サーカディアンリズムの調節：人間の体は24時間の周期を持って活動や睡眠をとったり、ホルモンの分泌等を調節している。この周期（サーカディアンリズム）は視床下部の視交叉上核（SCN)によってコントロールされているが、昼夜のリズム（特に海外旅行をしたときなど）に同期することが必要であることが知られている。光刺激と神経伝達についてはこちら・・・。

Haematopoietic stem cell release is regulated by circadian oscillations

Simón Méndez-Ferrer, Daniel Lucas, Michela Battista & Paul S. Frenette
Mount Sinai School of Medicine

Nature： Published online 6 February 2008

• Haematopoietic stem cells (HSCs) circulate in the bloodstream under steady-state conditions, but the mechanisms controlling their physiological trafficking are unknown. Here we show that circulating HSCs and their progenitors exhibit robust circadian fluctuations, peaking 5 h after the initiation of light and reaching a nadir 5 h after darkness. Circadian oscillations are markedly altered when mice are subjected to continuous light or to a 'jet lag' (defined as a shift of 12 h). Circulating HSCs and their progenitors fluctuate in antiphase with the expression of the chemokine CXCL12 in the bone marrow microenvironment. The cyclical release of HSCs and expression of Cxcl12 are regulated by core genes of the molecular clock through circadian noradrenaline secretion by the sympathetic nervous system. These adrenergic signals are locally delivered by nerves in the bone marrow, transmitted to stromal cells by the beta3-adrenergic receptor, leading to a decreased nuclear content of Sp1 transcription factor and the rapid downregulation of Cxcl12. These data indicate that a circadian, neurally driven release of HSC during the animal's resting period may promote the regeneration of the stem cell niche and possibly other tissues.

神経系が異分野にからんでくると俄然話が面白くなる。脳ー免疫系は数年前から話題だし、「反回神経遮断による敗血症ショックの回避」（肝組織中のMφによるTNFの遊離が不能となる・・というもので、今回の話に似ている）なる論文は未だに印象に残る。

さて、問題はこの手の話は先がなかなか続かないことだ。疑問視しているわけではない。物議を醸すテーマと結論であるところがNatureのarticleらしい。さすがは商業雑誌であり、読者を飽きさせない経営スタイルは見事である（皮肉ではない！）