すごい！natureに免疫治療論文が5報：PD-L1関連の臨床免疫

今週号のnatureはPD-1、PD-L1で百花繚乱である。natureに免疫治療論文が5報も連続で載るなんて空前絶後であろう。
臨床免疫だからすごいのである。これまで地道に免疫やってきた研究者からすれば感無量である。

Volume 515 Number 7528  27 November 2014

まずエディターによるサマリー

Cancer: Antitumour immunity gets a boost

1. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer （がん：MPDL3280A（抗PD-L1抗体）治療は転移性膀胱がんに対する臨床活性につながる） 
   
   The results of a clinical phase I study in metastatic urothelial bladder cancer treated with the MPDL3280A antibody show that expression of PD-L1 on tumour-infiltrating immune cells is relevant for the therapeutic response.Thomas Powles, Joseph Paul Eder, Gregg D. Fine et al.
   
   過去30年間、転移性尿路上皮膀胱がん（UBC）の治療には大きな進歩がなかった。今もなお、化学療法が標準的な治療である。患者の転帰は、特に化学療法 が有効でない、あるいは忍容性が低い場合に不良である。UBCの特徴の1つに体細胞変異率が高いことがある。こうした変化により、抗原の数が増加するた め、腫瘍細胞を異物と認識する宿主免疫系の能力が高まる可能性がある。しかし、これらのがんは、腫瘍微小環境にPD-L1（programmed death-ligand 1；別名CD274またはB7-H1）を発現させることで、免疫系による監視や根絶を回避する可能性もある。従って我々は、全身性のがん免疫療法薬である 抗PD-L1抗体MPDL3280Aの転移性UBCに対する治療効果を検討した。MPDL3280Aは、高親和性改変ヒト抗PD-L1モノクローナル免疫 グロブリンG1抗体であり、PD-L1と、PD-1（PDCD1）およびB7.1（CD80）との相互作用を阻害する。PD-L1は活性化T細胞に発現し ているため、MPDL3280AにはFcドメインを修飾する改変を加えて、臨床的意義のある投与量での抗体依存性細胞傷害を除去し、PD-L1を発現する T細胞の枯渇を防止している。本論文では、MPDL3280Aの転移性UBCに対する注目すべき効果を示す。反応は迅速に現れる場合が多く、その多くが最 初の反応評価時点（6週間）で見られ、ほぼ全ての症例でデータカットオフ日まで継続した。この第1相拡張臨床試験は、バイオマーカー陽性の被験者を多く含 むコホートを許容する適応的デザインになっており、PD-L1陽性の腫瘍浸潤免疫細胞が見られる腫瘍が、特に高い反応率を示すことを実証した。さらに、 MPDL3280Aは腎毒性がないなど毒性プロファイルが良好であるため、高齢で腎障害が見られることの多いUBC患者では、化学療法よりも MPDL3280Aに対する忍容性が高いと考えられる。これらの結果は、MPDL3280AがUBC治療に重要な役割を果たす可能性があることを示唆して いる。MPDL3280A は、2014年6月に米国食品医薬品局（FDA）から画期的治療薬の指定を受けている。
    
2. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients （がん：抗PD-L1抗体MPDL3280Aに対するがん患者の反応の予測相関） 
   
   Clinical and correlative biomarker results from a phase 1 clinical trial in patients with different solid tumours are presented; the findings indicate that PD-L1 expression on tumour-infiltrating immune cells is associated with clinical response to MPDL3280A (anti-PD-L1).
   Roy S. Herbst, Jean-Charles Soria, Marcin Kowanetz et al.
   
   ヒトのがんの発生は、遺伝的およびエピジェネティックな変化の蓄積を特徴とする多段階の過程であり、こうした変化は腫瘍のプログレッションを駆動してい て、また反映もしている。このような変化によってがん細胞とそれに対応する正常な細胞が区別され、免疫系は腫瘍を異物と認識できるようになる。しかし、腫 瘍が自然に拒絶されることはまれで、それは免疫抑制性の微小環境を維持する能力を持っているからである。多くのがんや免疫細胞で発現しているPD- L1（programmed death-ligand 1；別名B7-H1またはCD274）は、Tリンパ球活性化の負の調節因子であるPD-1（programmed death-1）やB7.1（CD80）に結合することで、「がん免疫サイクル」の阻害に重要な役割を担っている。PD-L1が受容体に結合すると、T細 胞の移動や増殖、細胞毒性因子の分泌が抑制され、腫瘍細胞の殺傷が制限される。PD-L1–PD-1経路は、がんだけでなく、微生物感染においても、エ フェクターT細胞の過剰活性から宿主を保護している。従って、PD-L1の阻害は抗がん免疫を増強すると思われるが、効果の予測因子についてはあまり分 かっていない。本研究では、ヒト化改変抗体MPDL3280Aを使ったPD-L1阻害の安全性、活性、バイオマーカーの評価を設計した。我々は、複数種の がんにおいて、反応（固形がんの治療効果判定のためのガイドライン、バージョン1.1によって評価）が、PD-L1を高レベルで発現する腫瘍を持つ患者 で、特にPD-L1が腫瘍浸潤性免疫細胞で発現しているときに観察されることを示す。さらに、反応はベースライン時の腫瘍検体での1型ヘルパーT細胞（T _H 1）の遺伝子発現、CTLA4の発現、フラクタルカイン（CX3CL1）の欠如と関連があった。以上の結果を合わせるとMPDL3280Aは、既存の免疫がPD-L1で抑制されていて、抗体治療によって再活性化された患者で最も効果的であることが示唆された。 
   
3. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance（がん：PD-1の阻害は適応免疫耐性の抑制によって治療反応を誘導する）
   
   The dynamics of T-cell responses are investigated in tumour tissue from patients with advanced melanoma who were treated with a PD-1-blocking monoclonal antibody, revealing that clinical efficacy of the treatment correlates with increased frequencies of pre-existing CD8+ T cells and PD-1 and PD-L1 expression.
   Paul C. Tumeh, Christina L. Harview, Jennifer H. Yearley et al.
   
    PD-1（programmed death-1）受容体を標的とする治療では、多様ながんの患者で前例を見ないほどの持続的反応率が臨床で見られている。がん組織が宿主の免疫応答を制限する機序の1つは、PD-1リガンド（PD-L1）の発現増加と、抗原特異的CD8 + T細胞上のPD-1へのその結合を介するもので、これは適応免疫耐性（adaptive immune resistance）と呼ばれている。今回我々は、浸潤性腫瘍の辺縁部に局在していることが際立つ既存のCD8 + T細胞が、PD-1/PD-L1免疫抑制経路の発現と関連していること、これによって治療反応性が予測できる可能性があることを示す。我々は、抗PD-1療法（ペンブロリズマブによる）の施行前および施行中の転移性黒色腫患者46人から得た試料について、定量的な免疫組織化学的方法、定量的マルチプレックス免疫蛍光法によって解析を行い、また次世代塩基配列解読法によりT細胞抗原受容体（TCR）を調べた。連続的に試料採取を行った腫瘍では、治療に反応する患者で腫瘍内CD8 + T細胞の増殖が見られ、これはX線撮像による腫瘍サイズの縮小と直接相関していた。治療反応性の患者から治療前に採取した試料では、浸潤腫瘍辺縁部および腫瘍内部にCD8発現細胞、PD-1発現細胞とPD-L1発現細胞が多数見られ、PD-1発現細胞とPD-L1発現細胞が近接していて、よりクローン性の高いTCRレパートリーが見られた。さらに多変量解析により、浸潤辺縁部でのCD8発現に基づいた予測モデルを構築し、15人の患者からなる独立のコホートでこのモデルの正当性を実証した。我々の知見は、PD-1阻害治療後の腫瘍退縮には、PD-1/PD-L1を介する適応免疫耐性によって負に調節された既存のCD8 + T細胞が必要であることを示している。
   
   
4. Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry and exome sequencing  （がん：質量分析とエキソーム塩基配列解読の併用による腫瘍免疫原性変異の予測） 
   
   A combination of genome-wide exome and transcriptome analysis, mass spectrometry and computational structural modelling are used here to identify immunogenic neo-antigens in two mouse tumour cancer cell lines; mice vaccinated with predicted immunogenic peptides yielded therapeutically useful cytotoxic T-lymphocyte responses.
   Mahesh Yadav, Suchit Jhunjhunwala, Qui T. Phung et al.
   
   ヒトの腫瘍では通常、非常に多数の体細胞変異が見られる。そのような変異を含むペプチドは、主要組織適合複合体クラスI分子（MHCI）上に提示されると、適応免疫系により「非自己」新抗原と認識されると考えられ、免疫原性を持つと予想される。最近の研究では、変異体ペプチドがT細胞エピトープとして機能し得ることが確認されている。しかし、変異エピトープはほとんど報告されていない。それは、変異エピトープの発見には、腫瘍のエキソーム塩基配列解読を行って構築された抗原ライブラリーを患者の腫瘍浸潤リンパ球が認識できるかどうかのスクリーニングを行わなくてはならず非常な労力が必要となるからである。我々は、免疫原性を持つ変異ペプチドの一般的な特徴付けを行うことで、このようなペプチドの発見をより簡単にする方法を探索し、全エキソームと全トランスクリプトームの塩基配列解読解析と質量分析法を併用する手法を開発し、2つの広く使用されているマウス腫瘍モデルで新エピトープを探索した。1300を超えるアミノ酸変化が見つかり、そのうちの約13％がMHCIに結合すると予測され、さらにその一部について質量分析によりMHCIとの結合が確認された。次いで、このようなペプチドとMHCIとの結合を構造的にモデル化した。溶媒に曝露されていて、そのためにT細胞抗原受容体に接近可能である変異が免疫原性を持つと予測された。免疫原性を持つと予測されたこのようなペプチドを個々にマウスに接種すると、治療効果のあるT細胞応答が生じたことから、この手法の妥当性が確認された。この予測から、ペプチドとMHCIデキストラマーの作製も可能になり、これはワクチン接種の前後での抗腫瘍T細胞応答の反応速度論的性質や分布を追跡するのに使用できると考えられる。これらの知見は、適切な予測アルゴリズムは、T細胞応答の薬力学的監視の手法となるだけでなく、がん患者の個別化ワクチン開発にも使える可能性を示している。
    
5. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens  （がん：がんのチェックポイント阻害免疫療法は腫瘍特異的な変異抗原を標的にする） 
   
   A carcinogen-induced mouse tumour model is used here to show that mutant tumour-specific antigens are targets for CD8+ T-cell responses, mediating tumour regression after checkpoint blockade immunotherapy, and that these antigens can be used effectively in therapeutic vaccines; this advance potentially opens the door to personalized cancer vaccines.
   Matthew M. Gubin, Xiuli Zhang, Heiko Schuster et al.
   
   免疫系は発生中のがんの運命に影響を与えるが、それは、細胞を形質転換しやすくさせ、腫瘍の成長を促し、腫瘍細胞の免疫原性を変化させる発がんプロモーターとして機能するからだけでなく、発生中の腫瘍を破壊したり、その拡大を抑制したりする外因性の腫瘍抑制因子としても機能するからである。しかし、免疫能がある人でも臨床的に明らかながんが発生するのは、がんが免疫抑制を誘発することが一因である。多くの人では、T細胞上に発現しているCTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4）とPD-1（programmed death-1）という2種類の免疫調節受容体が、免疫抑制を仲介している。CTLA-4および/あるいはPD-1を標的とするモノクローナル抗体ベースの治療法（チェックポイント阻害療法）は、さまざまな悪性腫瘍の患者に対する持続的反応をはじめ、著しい臨床効果を挙げている。しかし、チェックポイント阻害免疫療法によって活性化されるT細胞の標的として働く腫瘍抗原の正体についてはほとんど解明されておらず、それが、腫瘍特異性の高いワクチンの作製に利用できるかどうかもほとんど分かっていない。今回我々は、ゲノミクスとバイオインフォマティクスの手法を用いて、進行性に増殖する肉腫を持つマウスに抗PD-1療法および/あるいは抗CTLA-4療法を施した後、主要なT細胞拒絶抗原となる腫瘍特異的変異タンパク質を同定し、これらの変異エピトープを組み込んだ治療用の合成長鎖ペプチドワクチンが、チェックポイント阻害免疫療法に匹敵する腫瘍拒絶を引き起こすことを明らかにする。進行性に増殖する腫瘍には変異腫瘍抗原特異的T細胞が存在するが、抗PD-1療法および/あるいは抗CTLA-4療法後に再活性化され、一部は重複するものの大部分は療法特異的な転写プロフィールを示し、腫瘍拒絶を仲介できるようになる。これらの結果から明らかなように、腫瘍特異的な変異抗原はチェックポイント阻害療法の重要な標的となるだけでなく、個別のがんに特異的なワクチンの開発や、異なったチェックポイント阻害療法の作用機序の解明に利用できるだろう。