GNAS変異と比較的稀なヒトの低悪性度腫瘍〜良性腫瘍

最近知ったGNAS変異。実に面白いのですよ皆様。

この遺伝子を自分のブログで検索かけると2013年の例のVogelsteinの提唱した有力な腫瘍遺伝子リスト57個の中に入っているし、2010年の「あるnatureの論文」にも登場する。登場するが本日まで意識することはなかった。

この遺伝子ゲノム構造が面白くプロモーターが4つとエクソンが4個あり、しかもpaternal, maternalにimprintingが効いているようだ。対側ストランドからもトランスクリプトが発現しnon-conding RNAとして自身の発現に影響を与えているのだとか。 今ではimprinted geneは100個以上知られているとのことだがGNASもそのひとつなのである。GNAS研究の対象となるのはかつては内分泌腫瘍や骨腫瘍だった。マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群という病態が知られるが、これがGNAS変異でおこりしかも体細胞モザイクであるというから大変驚いた。普通インプリント遺伝子による体細胞モザイクはメチル化によるものだというのが通説であろう。遺伝子変異があってかつモザイクであるということは、変異を獲得したのち（おそらく両親の胚細胞レベル）、受精卵桑実期にgenomic imprintingがかかるとしか考えられない。不思議な表現系なのである。この慶応のGNAS変異検出の報告は詳しく吟味すると面白そうだ。

2010年以降GNAS遺伝子変異が消化器を初めとする様々な臓器の腫瘍で認められる報告が続く。膵管内乳頭粘液性腫瘍や胆管腺腫や虫垂粘液腫瘍や胃腺腫や子宮頚の腺腫で変異が認められるという報告である。非常に興味深いのはヒトの低悪性度腫瘍〜良性腫瘍における（バカにならない頻度）での変異であること。

数年前に子宮筋腫の7割にMED12遺伝子が見つかったという報告で小生、大騒ぎをした。その後この遺伝子に関しては国立がん研究センターの金井らが続報を出している。

2011年8月27日土曜日 

子宮筋腫の7割にMED12遺伝子の突然変異がある：フィンランドのAaltonenの報告

2014年3月21日金曜日

子宮筋腫とMED12突然変異：続報（３） 


さてGNAS変異に戻ろう。実に面白い。しかしインプリント遺伝子の遺伝子変異ってどういうことなんだろう？ 事情は極めて複雑である。変異したアリルはpaternalなのかmaternalなのか？遺伝子変異で報告があるのはエクソン４の601-602番コドンにほぼ限定されるということは、rasの変異と同じでやはり腫瘍で見つかる変異は発現している（ドライバーってこと）ってことなんだろう。LOIって昔はかなり流行ったが(Loss of Imprinting)この遺伝子もそうなのかしら。たしかこの遺伝子には多型があるはずだから、うまく利用すればLOIもわかると思う。

もう少しメジャーな領域に育ち上がるといいな。しばらく注目してみたい「低悪性度腫瘍〜良性腫瘍GNAS変異」


関連論文をいくつか挙げておこう。

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膵管内乳頭粘液性腫瘍(intraductal papillary mucinous neoplasm)におけるGNAS体細胞変異

• IPMN由来浸潤癌は通常型膵癌と異なる腫瘍なのか?－この問いに対して，少なくともintestinal type-IPMN由来の粘液癌は臨床像，病理組織像ともに通常型膵癌とは異なる腫瘍といえるが，浸潤部が管状腺癌の形態をとる他の亜型由来のIPMN は，真に通常型膵癌と別個の腫瘍と考えてよいかはいまだ議論の的である．
• しかしながら昨年度， IPMNにおいてGNASの体細胞変異が高頻度に起きていることが国内外の施設より相次いで報告された．特筆すべきは，いずれのグループの解析でも通常型膵癌においては1例もGNAS変異がみられなかったことである．この事実は類似した組織像を示す場合でも，通常型膵癌とIPMN由来浸潤癌とは分子生物学的に異なる腫瘍であることを示唆している．さらに本遺伝子変異の解析が，個々の症例においてIPMN由来浸潤癌と通常型膵癌との鑑別に役立つ可能性も期待され，冒頭の命題に大きな一石を投じた研究成果といえる．
• もう一点興味深いことは，IPMNの組織学的4亜型すべてにおいてGNAS変異が指摘された点で，この4つの亜型を一つのファミリーとして扱うことの妥当性を示しているといえる．　(2012.09.03)

参考文献：
1) Furukawa T, et al. Whole-exome sequencing uncovers frequent GNAS mutations in intraductal papillary mucinouos neoplasms of the pancreas. Sci Rep. 2011;1:161

2) Wu J, et al. Recurrent GNAS mutations define an unexpected pathway for pancreatic cyst development. Sci Transl Med. 2011;3(92):92ra66.

古川徹：  全エクソン解析より明らかとなった膵管内乳頭粘液性腫瘍における高頻度のGNAS変異.  分子消化器病  9 (2) ：185-188 , 2012.6

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Nature advance online publication 28 July 2010 |Received 23 July 2009; Accepted 27 May 2010; Published online 28 July 2010

Diverse somatic mutation patterns and pathway alterations in human cancers

Zhengyan Kan^1,2, Bijay S. Jaiswal¹, Jeremy Stinson¹, Vasantharajan Janakiraman¹, Deepali Bhatt¹, Howard M. Stern³, Peng Yue², Peter M. Haverty², Richard Bourgon², Jianbiao Zheng⁴, Martin Moorhead⁴, Subhra Chaudhuri¹, Lynn P. Tomsho⁵, Brock A. Peters¹, Kanan Pujara¹, Shaun Cordes¹, David P. Davis¹, Victoria E. H. Carlton⁴, Wenlin Yuan¹, Li Li², Weiru Wang⁶, Charles Eigenbrot⁶, Joshua S. Kaminker², David A. Eberhard³, Paul Waring³, Stephan C. Schuster⁵, Zora Modrusan¹, Zemin Zhang², David Stokoe¹, Frederic J. de Sauvage¹, Malek Faham⁴ & Somasekar Seshagiri¹

1. Department of Molecular Biology, Genentech Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, California 94080, USA

Abstract

The systematic characterization of somatic mutations in cancer genomes is essential for understanding the disease and for developing targeted therapeutics¹. Here we report the identification of 2,576 somatic mutations across ~1,800 megabases of DNA representing 1,507 coding genes from 441 tumours comprising breast, lung, ovarian and prostate cancer types and subtypes. We found that mutation rates and the sets of mutated genes varied substantially across tumour types and subtypes. Statistical analysis identified 77 significantly mutated genes including protein kinases, G-protein-coupled receptors such as GRM8, BAI3, AGTRL1 (also called APLNR) and LPHN3, and other druggable targets. Integrated analysis of somatic mutations and copy number alterations identified another 35 significantly altered genes including GNAS, indicating an expanded role for Gα subunits in multiple cancer types. Furthermore, our experimental analyses demonstrate the functional roles of mutant GNAO1 (a Gα subunit) and mutant MAP2K4 (a member of the JNK signalling pathway) in oncogenesis. Our study provides an overview of the mutational spectra across major human cancers and identifies several potential therapeutic targets.


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J Pathol. 2013 Mar;229(4):579-87.

 2013 Feb 4.

Frequent GNAS and KRAS mutations in pyloric gland adenoma of the stomach and duodenum.

Matsubara A¹, Sekine S, Kushima R, Ogawa R, Taniguchi H, Tsuda H, Kanai Y.

Author information

Abstract

Gastric and duodenal adenomas exhibit a significant morphological and phenotypical diversity and are classified into intestinal-type, foveolar-type and pyloric gland adenomas. We analysed the mutations in GNAS, KRAS, BRAF and CTNNB1 and the expressions of mismatch repair (MMR) proteins in 80 gastric and 32 duodenal adenomas with histologically distinct subtypes, as well as in 71 gastric adenocarcinomas. Activating GNAS mutations were found in 22 of the 35 pyloric gland adenomas (PGAs; 63%) but in none of the foveolar-type or intestinal-type adenomas or the adenocarcinomas. Fourteen PGAs (41%), two foveolar-type adenomas (9%), five intestinal-type adenomas (9%) and one adenocarcinoma (1%) had KRAS mutations. BRAF mutations were absent in all the adenomas and adenocarcinomas that were examined. CTNNB1 mutations were only found in two intestinal-type adenomas (4%). Notably, 13 of the 14 KRAS-mutated gastric and duodenal PGAs had concurrent GNAS mutations. The loss of the MMR proteins, which is indicative of microsatellite instability, was observed in one PGA (3%), 12 foveolar-type adenomas (52%), one intestinal-type adenoma (2%) and five adenocarcinomas (7%). These observations indicate that each histological subtype of gastric and duodenal adenomas has a distinct genetic background. In particular, the present study identified the frequent presence of activating GNAS mutations, which are often associated with KRAS mutations, as a characteristic genetic feature of PGAs of the stomach and duodenum.


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