プロモーターやエンハンサーによる細胞発現アトラス：理研からnatureに二報

理研林崎先生のところから「プロモーターやエンハンサーによる細胞発現アトラス」が出た。
理研からnatureで二報となると、先の小保方論文以来であるが、今度は更に立派なのは二報ともarticleであることだ。
林崎先生も息の長い研究者であること・・・・。

Nature507,455–461(27 March 2014)

プロモーターレベルでの哺乳類発現アトラス
A promoter-level mammalian expression atla

The FANTOM Consortium and the RIKEN PMI and CLST (DGT)

Received 04 January 2013

Accepted 16 October 2013

Published online 26 March 2014

哺乳類の個体を構成する数百種類の細胞の多様性、発生経路および空間的構成は、転写の調節によって制御される。本論文では、1分子レベルでのcDNA塩基 配列解読（1分子CAGEシーケンス）を用いて、ヒトおよびマウスの初代培養細胞、細胞株および組織において転写開始部位（TSS）およびその発現量を マップし、ヒトの体全体にわたる哺乳類遺伝子発現についての系統的な地図を作製した。この中で、真に「ハウスキーピング」に関わっている遺伝子はわずかで ある一方、多くの哺乳類のプロモーターは、独立した細胞種特異的発現プロファイルを持つ数個の近接した個別のTSSで構成される複合的な領域であることを 見いだした。細胞種特異的なTSSはおのおの異なる速度で進化しているが、一方、広範な組織で発現している遺伝子のプロモーターは高度に保存されている。 プロモーターに基づく発現解析は、細胞の状態を規定する主要な転写因子を明らかにし、それらの転写因子と結合部位モチーフを関連付けている。同定された新 規転写産物の機能は、共発現解析およびオントロジーエンリッチメント解析により予測できる。FANTOM5（functional annotation of the mammalian genome 5）プロジェクトが示した哺乳類の細胞種特異的なトランスクリプトームの包括的な発現プロファイルおよび機能アノテーションは、生物医学研究に広範囲に応 用可能である。 

Regulated transcription controls the diversity, developmental pathways and spatial organization of the hundreds of cell types that make up a mammal. Using single-molecule cDNA sequencing, we mapped transcription start sites (TSSs) and their usage in human and mouse primary cells, cell lines and tissues to produce a comprehensive overview of mammalian gene expression across the human body. We find that few genes are truly ‘housekeeping’, whereas many mammalian promoters are composite entities composed of several closely separated TSSs, with independent cell-type-specific expression profiles. TSSs specific to different cell types evolve at different rates, whereas promoters of broadly expressed genes are the most conserved. Promoter-based expression analysis reveals key transcription factors defining cell states and links them to binding-site motifs. The functions of identified novel transcripts can be predicted by coexpression and sample ontology enrichment analyses. The functional annotation of the mammalian genome 5 (FANTOM5) project provides comprehensive expression profiles and functional annotation of mammalian cell-type-specific transcriptomes with wide applications in biomedical research.


Nature507,462–470 (27 March 2014)

ヒトの細胞種と組織全体にわたる活性化エンハンサーアトラス
An atlas of active enhancers across human cell types and tissues p455

Robin Andersson, Claudia Gebhard, Irene Miguel-Escalada, Ilka Hoof, Jette Bornholdt, Mette Boyd, Yun Chen, Xiaobei Zhao, Christian Schmidl, Takahiro Suzuki + et al.

Received 04 January 2013

Accepted 16 October 2013

Published online 26 March 2014

エンハンサーは、多細胞真核生物において、時間的、かつ細胞種特異的な遺伝子発現の活性化を正確に制御している。その特性や調節活性および標的を知ること は、分化と恒常性の調節を理解する上で、非常に重要である。本研究では、主要なヒトの組織と細胞種を網羅したFANTOM5パネルを用い、 in vivo で転写される活性化したエンハンサーのアトラスを作製した。我々は、エンハンサーには、CpGの少ないメッセンジャーRNAプロモーターと共通した特性が あるが、エンハンサーは両方向性でエキソソーム感受性の、スプライシングされない比較的短いRNAを産生しており、これらの産生がエンハンサー活性と強く 関連することを示す。このアトラスを用いて、さまざまな細胞間での調節プログラムをこれまでにない深度で比較し、疾患関連の調節性一塩基多型を同定し、細 胞タイプ特異的と普遍的なエンハンサーの分類を行った。さらに、エンハンサーが持つ冗長性の役割について探索したところ、この冗長性は発現パターンではな く、遺伝子発現の強さを説明するものだと分かった。オンラインで公開されたFANTOM5エンハンサーアトラスは、細胞種特異的なエンハンサーや遺伝子調 節について、独自の研究リソースを提供するものである。 

Enhancers control the correct temporal and cell-type-specific activation of gene expression in multicellular eukaryotes. Knowing their properties, regulatory activity and targets is crucial to understand the regulation of differentiation and homeostasis. Here we use the FANTOM5 panel of samples, covering the majority of human tissues and cell types, to produce an atlas of active, in vivo-transcribed enhancers. We show that enhancers share properties with CpG-poor messenger RNA promoters but produce bidirectional, exosome-sensitive, relatively short unspliced RNAs, the generation of which is strongly related to enhancer activity. The atlas is used to compare regulatory programs between different cells at unprecedented depth, to identify disease-associated regulatory single nucleotide polymorphisms, and to classify cell-type-specific and ubiquitous enhancers. We further explore the utility of enhancer redundancy, which explains gene expression strength rather than expression patterns. The online FANTOM5 enhancer atlas represents a unique resource for studies on cell-type-specific enhancers and gene regulation.