大腸癌肝転移全ゲノムシークエンス：Vogelstein

腫瘍が生じ大きくなり、やがて浸潤・転移をおこす時期をきっちり決めてやろうではないかという研究が発表された。ここでは様々な段階の大腸腫瘍におけるゲノム蛋白翻訳部位の全シークエンスの結果を数理統計的に解釈している。腺腫や肝転移巣の変化を加味した解釈である。最近のB.Vogelsteinの研究指向は他の追随を許さない真にオリジナルなものであり、目が離せない。昨年10月のL. Woodの乳癌11例・大腸癌11例の研究に続く息の長い研究である。

Comparative lesion sequencing provides insights into tumor evolution

Siân Jones, Wei-dong Chen, Giovanni Parmigiani, Frank Diehl, Niko Beerenwinkel, Tibor Antal, Arne Traulsen, Martin A. Nowak, Christopher Siegel, Victor E. Velculescu, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein, Joseph Willis, and Sanford D. Markowitz

PNAS | March 18, 2008 | vol. 105 | no. 11 | 4283-4288

結果は以下の４箇条

１） 腫瘍が生まれ大きくなって、進行癌になるまでには17年かかるが、それが転移能を獲得するにはわずか2年しかかからないということ
２） 一旦進行癌になった癌がさらに転移を起こすために必要な付加的遺伝子変異などないのだということ
３） 体外に出された培養系癌細胞を観察しつづけても、新たな遺伝子変異が付加されることなどないということ
４） 進行癌で点突然変異が付加されていく速度は、じつは正常細胞のそれと変わらぬということ

17年と2年という数字はこれまでの臨床的観察から得られた推定値とほぼ変わらぬ。こんなものだろう。




転移を起こすのに新たな遺伝子変異はいらないという結果は研究者にとっては重たい。しかしこの観察は決定的か？　転移機序の解明、これこそががん研究の要である。そのポイントに新たな遺伝子変異はいらぬと。あとは何？発現変異が大きなファクターということだろうか？—これにはメチル化パターンの変化やmicroRNAや、もちろん発現プロフィル総体のドリフトーがあるのだろう。でもそれだけか？転移に遺伝子変異が要らないというが、本研究では蛋白翻訳部位しかシークエンスしておらず、イントロンや調節部位を含めたゲノム全体を見たものではないことは大事なポイントである。エクソン以外の部位の突然変異が機能変異に大きく関わっているかもしれぬ。このあたりはVogelstein自身ももどかしいところであろうと想像する。

培養系癌細胞では新たな遺伝子変異は付加されない。選択圧のなさそうな培養系である。さもありなん。だいたい培養系に載るクローンである、それまでに様々な変異を獲得していることだろう。培養ディッシュに対し転移を成功させた「優秀」なクローンである。これ以上なにがいるのだろう？・・・というところか。

最後の変異レートの問題は新しい知見のように思える。癌進展における修復系遺伝子の役割、すなわち修復系の破綻による遺伝子変異の加速度的蓄積というパラダイムはここ10年のがん研究のなかでも大きな成果であったはず。加速度は最初から変化がない・・・？なんなのだこれは。ここは考えどころである。

Vogelsteinの研究は極めて大事である。この研究にしたところで、仄聞するに5年かかっているという。シークエンスに時間のかかっていた時代における、このような息の長い地道な仕事である。ご苦労様。これらの先駆的仕事があり、さらに最近に高速シークエンスである。ようやく追随する仕事が現れはじめた。

たとえばこれ。

Genomics. 2008 Apr 21
Functional classification analysis of somatically mutated genes in human breast and colorectal cancers.
Chittenden TW, Howe EA, Culhane AC, Sultana R, Taylor JM, Holmes C, Quackenbush J.

Department of Biostatistics and Computational Biology and Department of Cancer Biology, Dana–Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115-6084, USA; Department of Biostatistics, Harvard School of Public Health, Boston, MA 02115, USA; Department of Statistics, University of Oxford, Oxford, UK.

• A recent study published by Sjoblom and colleagues [T. Sjoblom, S. Jones, L.D. Wood, D.W. Parsons, J. Lin, T.D. Barber, D. Mandelker, R.J. Leary, J. Ptak, N. Silliman, S. Szabo, P. Buckhaults, C. Farrell, P. Meeh, S.D. Markowitz, J. Willis, D. Dawson, J.K. Willson, A.F. Gazdar, J. Hartigan, L. Wu, C. Liu, G. Parmigiani, B.H. Park, K.E. Bachman, N. Papadopoulos, B. Vogelstein, K.W. Kinzler, V.E. Velculescu, The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers. Science 314 (2006) 268-274.] performed comprehensive sequencing of 13,023 human genes and identified mutations in genes specific to breast and colorectal tumors, providing insight into organ-specific tumor biology. Here we present a systematic analysis of the functional classifications of Sjoblom's "CAN" genes, a subset of these validated mutant genes, that identifies novel organ-specific biological themes and molecular pathways associated with disease-specific etiology. This analysis links four somatically mutated genes associated with diverse oncological types to colorectal and breast cancers through established TGF-beta1-regulated interactions, revealing mechanistic differences in these cancers and providing potential diagnostic and therapeutic targets.