大腸癌でも融合遺伝子(natrure genetics)：VTI1A-TCF7L2融合蛋白

Nature Genetics | Letter

Nature Genetics　(2011)
Received　29 March 2011
Accepted　11 August 2011
Published online　04 September 2011


Genomic sequencing of colorectal adenocarcinomas identifies a recurrent VTI1A-TCF7L2 fusion

Adam J Bass, Michael S Lawrence, Lear E Brace, Alex H Ramos, Yotam Drier, Kristian Cibulskis, Carrie Sougnez, Douglas Voet, Gordon Saksena, Andrey Sivachenko, Rui Jing, Melissa Parkin, Trevor Pugh, Roel G Verhaak, Nicolas Stransky, Adam T Boutin, Jordi Barretina, David B Solit, Evi Vakiani, Wenlin Shao, Yuji Mishina, Markus Warmuth, Jose Jimenez, Derek Y Chiang, Sabina Signoretti, William G Kaelin, Nicole Spardy, William C Hahn, Yujin Hoshida, Shuji Ogino, Ronald A DePinho, Lynda Chin, Levi A Garraway, Charles S Fuchs, Jose Baselga, Josep Tabernero, Stacey Gabriel, Eric S Lander, Gad Getz & Matthew Meyerson

• Prior studies have identified recurrent oncogenic mutations in colorectal adenocarcinomaand have surveyed exons of protein-coding genes for mutations in 11 affected individuals. Here we report whole-genome sequencing from nine individuals with colorectal cancer, including primary colorectal tumors and matched adjacent non-tumor tissues, at an average of 30.7× and 31.9× coverage, respectively. We identify an average of 75 somatic rearrangements per tumor, including complex networks of translocations between pairs of chromosomes. Eleven rearrangements encode predicted in-frame fusion proteins, including a fusion of VTI1A and TCF7L2 found in 3 out of 97 colorectal cancers. Although TCF7L2 encodes TCF4, which cooperates with β-cateninin colorectal carcinogenesis, the fusion lacks the TCF4 β-catenin–binding domain. We found a colorectal carcinoma cell line harboring the fusion gene to be dependent on VTI1A-TCF7L2 for anchorage-independent growth using RNA interference-mediated knockdown. This study shows previously unidentified levels of genomic rearrangements in colorectal carcinoma that can lead to essential gene fusions and other oncogenic events.

大腸癌9名患者のdeep sequenceを30ｘで施行。一症例平均75個の突然変異を見出した。さらに11種類の転座—融合蛋白遺伝子を見つけたが、この中には反復して(recurrent)認められる転座があった。（この世界、融合遺伝子は複数の症例で認められないと重きをおかれないーrecurrentというのは反復して違った症例で認められたーという意味である）その中でもVTI1A and TCF7L2融合遺伝子は97例の大腸癌で3例に認められた。すごいだろう！という報告である。

nature geneticsに載ったのはEric S Lander, Gad Getz & Matthew Meyersonらの報告であったからか。

なんとも素直には喜べない報告である。recurrent fusion というのは滅多にない・・・というわけではない。白血病やリンパ腫、肉腫では結構多い。しかし病因論的に重きが置かれるほどの頻度はないのが実情だ。

頻度が高いものではわずかに白血病のBcr-abl、固形癌では前立腺のTMPRSS2-ERG 融合遺伝子が有名であり、間野さんらの肺腺癌でのEML4-ALK融合遺伝子は（低頻度ながら）特異的分子標的薬剤が奏功することで有名である。頻度が低くても特異的治療の可能性は魅力である。

今回のVTI1A and TCF7L2融合遺伝子も頻度は低そうである。97例の大腸癌で3例というのは肺腺癌でのEML4-ALK融合遺伝子よりも更に低頻度である。但しこれらが肺腺癌でのEML4-ALKのように臨床病理学的にある特異的なサブグループの指標になるのなら素晴らしい。また特異的分子標的薬剤が開発されればなお素晴らしい。肺癌とならんで大腸癌は絶対数が多い。多くて〜5%の頻度でも臨床レベルでの対象症例数はかなりのモノとなろうからな。

〜たら、〜ならばという条件付きであるから素直には喜べないと言った。とはいえゲノム屋としては大腸癌でよくまあ、こんな貴重なモノを見つけてくれたものだと驚いてはいるのだ。