RAC1遺伝子変異について：PNAS

今朝出がけにテレビを見ていたら、自治医の間野教授が出演していた。RACというがん遺伝子を発見したというニュースである。がん遺伝子であるからとても興味があるが、変異頻度のことをニュースでは言わない。もどかしいので原文に当たってみた。

  

PNAS 2013 ; published ahead of print February 4, 2013

 

Transforming mutations of RAC guanosine triphosphatases in human cancers 

 

Masahito Kawazu,Toshihide Ueno, et al and Hiroyuki Mano

Abstract

Members of the RAS superfamily of small guanosine triphosphatases (GTPases) transition between GDP-bound, inactive and GTP-bound, active states and thereby function as binary switches in the regulation of various cellular activities. Whereas HRAS, NRAS, and KRAS frequently acquire transforming missense mutations in human cancer, little is known of the oncogenic roles of other small GTPases, including Ras-related C3 botulinum toxin substrate (RAC) proteins. We show that the human sarcoma cell line HT1080 harbors both NRAS(Q61K) and RAC1(N92I) mutant proteins. Whereas both of these mutants were able to transform fibroblasts, knockdown experiments indicated that RAC1(N92I) may be the essential growth driver for this cell line. Screening for RAC1, RAC2, or RAC3 mutations in cell lines and public databases identified several missense mutations for RAC1 and RAC2, with some of the mutant proteins, including RAC1(P29S), RAC1(C157Y), RAC2(P29L), and RAC2(P29Q), being found to be activated and transforming. P29S, N92I, and C157Y mutants of RAC1 were shown to exist preferentially in the GTP-bound state as a result of a rapid transition from the GDP-bound state, rather than as a result of a reduced intrinsic GTPase activity. Activating mutations of RAC GTPases were thus found in a wide variety of human cancers at a low frequency; however, given their marked transforming ability, the mutant proteins are potential targets for the development of new therapeutic agents. 

JSTのホームページにある要約梗概の一部を引用する。

・・・ＲＡＣ１はＲＡＣファミリーと呼ばれるグループの一種であり、ほかにＲＡＣ２、ＲＡＣ３遺伝子などを含みます。そこで、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、 ＲＡＣ３遺伝子の変異の有無について、さまざまながんの細胞株を次世代ＤＮＡシーケンサーで解析するとともに、既存のがん変異データベースなども確認した ところ、ＲＡＣ１遺伝子上に４種類、ＲＡＣ２遺伝子上に５種類のアミノ酸置換を伴う変異を確認しましたが、そのうちがん化能が存在したのは表１に示す計５ 種類でした。特に、悪性黒色腫の約５％に変異ＲＡＣ１遺伝子が存在するのは重要です。また、乳がんの中でエストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰 性、ＨＥＲ２陰性の予後不良群「トリプルネガティブ乳がん」 の一部でＲＡＣ遺伝子変異が発見されたことは、これら変異陽性の乳がん症例にとって重要な知見といえます。臨床検体を併せて解析した結果、 ＲＡＣ１/ＲＡＣ２遺伝子のトリプルネガティブ乳がんにおける変異率は約３％でした。さらに、慢性骨髄性白血病の急性転化期から樹立した細胞株でも、変異 ＲＡＣ２遺伝子が発見されました。慢性骨髄性白血病の治療薬であるイマチニブが有効である慢性期から、どのような分子メカニズムによってイマチニブが無効 な急性転化期へ移行するかは、ほとんど分かっていません。今回の活性型ＲＡＣ２たんぱく質変異の発見は、慢性骨髄性白血病の急性転化に新しい知見をもたら しただけでなく、同様な症例に対する「イマチニブ＋ＲＡＣ阻害剤」という新しい治療法の可能性を示唆するものといえます。 ・・・ 
 

どうやら変異頻度はかなり低そうである。分子標的ターゲットとして薬剤開発が待たれるが、同じ範疇のRASのようにならないといいが・・・