Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19
April 10, 2020 原文はここ・・・
最近最も話題になっているコロナ治療薬レムデシビルの多国籍（日本人9人を含む）共同研究の報告である。
この治療薬の特徴は・・
- 重症患者への有効性であり、ECMOまでいった患者にも一定の効果があること
- 本来エボラ治療薬であり、すでに安全性の評価は済んでいること
- 残念なのは国内未承認であること（早急な承認を期待する！）
論文の最後に最も印象的な表を掲載するが、舐めるように見てほしい。
Covid19重症患者に対するレムデシビルの例外的未承認薬人道的使用
背景
ウイルス RNA ポリメラーゼを阻害するヌクレオチドアナログプロドラッグであるレムデシビルは，SARS-CoV-2 に対してインビトロ活性を示した．
方法
SARS-CoV-2に起因する疾患であるCovid-19で入院した患者にレムデシビルを人道的見地から（未承認ではあるが）で投与した。対象はSARS-CoV-2感染が確認された患者で，ルーム・エアでの酸素飽和度が94％以下であるか，または酸素サポートを受けている患者とした。レムデシビルを10日間投与し，1日目に200mgを静脈内投与した後，残りの9日間は1日100mgを投与した．本報告書は、2020年1月25日から2020年3月7日までの期間にレムデシビルを投与された患者で、少なくとも1日目以降の臨床データがある患者のデータに基づいている。
結果
少なくとも1回のレムデシビル投与を受けた61例のうち、解析できなかったのは8例（治療後のデータがない7例、投与ミスがあった1例を含む）であった。データが解析された53人の患者のうち、22人が米国人、22人が欧州またはカナダ人、9人が日本人であった。ベースラインでは、30人（57％）の患者が人工呼吸器を受けており、4人（8％）がECMO治療(体外式膜型人工肺)を受けていた。追跡期間中央値18日の間に、36人（68％）の患者で酸素治療状況の改善がみられ、そのうち人工呼吸器治療を受けていた30人中17人（57％）が抜管された。合計25人の患者（47％）が退院し、7人の患者（13％）は死亡した。死亡率は侵襲的人工呼吸を受けている患者では18％（34人中6人）、侵襲的人工呼吸を受けていない患者では5％（19人中1人）であった。
結論
重度のCovid-19で入院した患者のうち，人道的使用法のレムデシビルで治療されたこのコホートでは，53人中36人（68％）に臨床的改善が認められた．なお有効性の測定には、レムデシビル治療の無作為化プラセボ対照試験を継続的に実施する必要がある。
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2019年12月に最初の症例が報告されて以来、重症急性呼吸器コロナウイルス2（SARS-CoV-2）への感染は世界的なパンデミックとなっている。Covid19 - SARS-CoV-2によって引き起こされる病気は、世界中の医療システムを圧倒している。 SARS-CoV-2感染の症状は、無症状のものから肺炎、急性呼吸窮迫症候群、多臓器不全、最終的には死を含む生命を脅かす合併症まで多岐にわたっている。 有効性が証明された治療法がないため、現在の管理は、侵襲性および非侵襲性の酸素サポートと抗生物質による治療を含む支持療法である。
レムデシビルは、細胞内で代謝されてアデノシン三リン酸アナログになるヌクレオチドアナログのプロドラッグであり、ウイルスRNAポリメラーゼを阻害する。レムデシビルは、フィロウイルス（エボラなど）やコロナウイルス（SARS-CoVや中東呼吸器症候群コロナウイルス[MERS-CoV]など）を含むいくつかのウイルスファミリーのメンバーに対して広範な活性を有しており、これらのコロナウイルスの非臨床モデルにおいて予防的および治療的有効性を示している。レムデシビルは、健康なボランティアや急性エボラウイルス感染症の治療を受けた患者を含む約500人の経験に基づいて報告されたように、臨床上の安全性は良好であると考えられる。我々のデータ（世界保健機関[WHO]にファイル共有されている）でもその事実は裏付けられている。本報告では、重度のCovid19で入院した患者のコホートで、人道的使用ベースでレムデシビルの治療を受けた患者の転帰を記述する。
方法
患者
ギリアド・サイエンス社は2020年1月25日、レムデシビルの人道的使用に関する臨床医からのリクエストの受付を開始した。リクエストを提出する際には、臨床医は患者に関する人口統計学的情報と病状情報を記載した評価フォームに記入した。患者は、RT-PCRで SARS-CoV-2 感染が確認され、ルーム・エア酸素飽和度が 94%以下であるか、または酸素サポートが必要な入院患者に限定された。さらに、クレアチニンクリアランスが30ml/分以上、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の値が正常範囲の上限値の5倍以下であること、Covid19の他の治験薬を使用しないことに同意していることが条件となった。
承認された症例では、治療計画はレムデシビルの10日間のコースであり、1日目に200mgのローディング用量を静脈内投与し、その後9日間は1日100mgを投与した。補助療法は臨床医の判断で行うこととした。フォローアップはレムデシビル治療開始から少なくとも28日後、または退院または死亡するまで継続した。ここでは、2020 年 3 月 30 日までに収集されたデータを報告する。このオープンラベルプログラムでは、あらかじめ定められた患者数、施設数、期間は設定されていなかった。試験デザインと実施の詳細は、プロトコールに記載されている。
研究評価
患者の酸素支持療法要件、有害事象、および血清クレアチニン、ALT、ASTを含む臨床検査値に関するデータを1日目から10日目まで毎日報告し、28日目まで追加のフォローアップ情報を収集した。このプログラムのエンドポイントは設定しなかったが、酸素サポート条件の変化（外気、低流量酸素、鼻腔内高流量酸素、非侵襲的陽圧換気（NIPPV）、侵襲的人工呼吸器、ECMO(体外式膜型人工肺)を含む主要な臨床イベントの発生率、退院、治療中止に至ったものを含む報告された有害事象、重篤な有害事象、死亡の発生率を定量化した。さらに、臨床的に改善した患者の割合を評価した。これは、病院からの退院、修正順序尺度（WHO R&D Blueprint Groupが推奨する）でのベースラインからの2ポイント以上の減少、またはその両方で定義される。6点スケールは以下のカテゴリーで構成される。1、入院していない、2、入院しているが補充酸素を必要としない、3、入院しているが補充酸素を必要とする、4、入院しているが経鼻高流量酸素療法、非侵襲的人工呼吸器、またはその両方を必要とする、5、入院しているが侵襲的人工呼吸器、ECMO、またはその両方を必要とする、および6、死亡。
プログラムの監視
レムデシビルで治療された各患者について、規制機関審査委員会または独立した倫理委員会の承認を取得し、各機関の規制に従ってすべての患者について同意を得た。本プログラムは、治験依頼者（Gilead Sciences）がプロトコールに従って設計し、実施した。依頼者はデータを収集し、プログラムの実施を監視し、統計解析を行った。すべての著者はデータにアクセスすることができ、報告されたデータの完全性と完全性に責任を負う。原稿の初稿は、ギリアド・サイエンス社に雇用されたライターが、著者の一人と共に、全著者の意見を取り入れて作成した。
統計的手法
サンプルサイズの計算は行っていない。解析集団には、2020年3月7日以前にレムデシビルの初回投与を受け、その後少なくとも1日分の臨床データが得られるすべての患者が含まれていた。レムデシビル人道的使用コホートにおける臨床的改善と死亡率は、Kaplan-Meier分析を用いて記述した。治療前の特徴とこれらの転帰との関連をCox比例ハザード回帰法で評価した。この解析には、ベースライン変数と転帰の関連性の検定において多重比較を補正する規定が含まれていなかったため、結果は点推定値および95％信頼区間として報告されている。信頼区間の幅は多重比較のために調整されていないため、信頼区間はアウトカムとの決定的な関連を推測するために使用すべきではない。すべての解析はSASソフトウェア、バージョン9.4（SAS Institute）を使用して実施された。
結果
患者無作為化
合計 61 例の患者が 2020 年 3 月 7 日以前に少なくとも 1 回のレムデシビル投与を受けた；これらの患者のうち 8 例はベースライン後の情報の欠落（7 例）と誤ったレムデシビル投与開始日（1 例）のために除外された。本解析に含まれた残りの53人の患者のうち，40人（75％）がレムデシビルの10日間のフルコースを受け，10人（19％）が5日から9日間の治療を受け，3人（6％）が5日未満の治療を受けた。
表 1 に，人道的使用コホートの 53 例の患者のベースラインの人口統計学的特徴と臨床的特徴を示す．患者は、米国（22名）、日本（9名）、イタリア（12名）、オーストリア（1名）、フランス（4名）、ドイツ（2名）、オランダ（1名）、スペイン（1名）、カナダ（1名）で登録された。患者は合計40人（75％）で男性、年齢は23～82歳、年齢中央値は64歳（四分位間範囲、48～71歳）であった。ベースライン時には、大多数の患者（34例［64％］）が侵襲的人工呼吸を受けており、そのうち30例（57％）が機械的人工呼吸を受け、4例（8％）がECMOを受けていた。レムデシビル治療開始前の侵襲的人工呼吸器の持続時間の中央値は2日であった（四分位範囲、1～8日）。ベースラインで非侵襲的酸素支持を受けていた患者と比較すると、侵襲的人工呼吸を受けていた患者は、高齢者（年齢中央値67歳、対53歳）、男性（79％、対68％）、血清ALT中央値（1リットル当たり48 U、対27）、クレアチニン中央値が高い傾向にあった。27）およびクレアチニン（1デシリットルあたり0.90mg、対0.79［1リットルあたり79.6μmol、対69.8］）が高く、高血圧（26％、対21％）、糖尿病（24％、対5％）、高脂血症（18％、対0％）、喘息（15％、対5％）などの併存疾患の有病率が高かった。レムデシビル治療開始前の症状の持続期間中央値は12日（四分位間範囲、9～15日）であり、侵襲的人工呼吸を受けている患者と非侵襲的人工呼吸を受けている患者との間には大きな差はなかった（表1）。
追跡期間の28日目までに、臨床的改善の累積発生率は、6段階の順序尺度で2ポイント以上の減少または退院時の本番で定義され、Kaplan-Meier分析では84％（95％信頼区間[CI]、70～99）であった（図3A）。侵襲的人工呼吸を受けた患者では、非侵襲的人工呼吸を受けた患者よりも臨床的改善の頻度が低かった（改善のハザード比、0.33；95％CI、0.16～0.68）（図3B）、70歳以上の患者では（50歳未満と比較したハザード比、0.29；95％CI、0.11～0.74）（図3C）。性別、登録地域、併存疾患、レムデシビル治療開始前の症状の持続期間は、臨床的改善と有意な関連はなかった（表S1）。
死亡率
53例中7例（13%）がレムデシビル治療終了後に死亡したが、そのうち34例中6例（18%）が侵襲的人工呼吸を受けており、19例中1例（5%）が非侵襲的酸素支持を受けていた。レムデシビルの開始から死亡までの間隔の中央値は15 日間であった（四分位の範囲、9～17 日）。入院日からの全死亡率は 100 入院日数あたり 0.56 日（95％ CI、0.14～0.97）であり、侵襲的人工呼吸を受けた患者では、非侵襲的人工呼吸を受けた患者（100 入院日数あたり 0.51 日、95％ CI、0.07～1.1）と比較しても実質的な差はなかった（0.57/100 入院日数あたり 0.57、95％ CI、0～1.2））。死亡リスクは、70 歳以上の患者で高かった（70 歳未満の患者と比較したハザード比、11.34；95％ CI、1.36～94.17）、ベースライン時の血清クレアチニンが高かった患者で高かった（1 デシリットルあたりの 1 ミリグラムあたりのハザード比、1.91；95％ CI、1.22～2.99）。侵襲的人工呼吸を受けた患者のハザード比は、非侵襲的酸素支持を受けた患者と比較して2.78（95％CI、0.33～23.19）であった（表S2）。
安全性
合計32例（60％）の患者がフォローアップ期間中に有害事象を報告した（表2）。最も一般的な有害事象は、肝酵素の増加、下痢、発疹、腎障害、低血圧であった。一般的に、有害事象は侵襲的人工呼吸を受けている患者でより一般的であった。合計 12 例（23%）の患者で重篤な有害事象が発生した。最も一般的な重篤な有害事象である多臓器機能障害症候群、敗血症性ショック、急性腎障害、低血圧は、ベースラインで侵襲的人工呼吸を受けていた患者で報告された。
4例（8%）の患者がレムデシビルの治療を早期に中止した：1例は既往の腎不全の悪化によるもの、1例は多臓器不全によるもの、2例はアミノトランスフェラーゼ上昇によるもので、そのうち1例は黄斑部発疹を呈していた。
実験データ
この人道的使用プログラムの性質を考慮して、限られた数の臨床検査値のデータが収集された。血清ALT、AST、クレアチニンの中央値は追跡期間中に変動した（図S2）。
論考
これまでのところ，Covid-19患者に対する有効性が示された治療法はない。本速報では，Covid-19の重症患者にレムデシビルを投与した小規模コホートの臨床成績を報告する。現在進行中のいくつかの無作為化比較試験のデータから、Covid-19に対するレムデシビルの安全性と有効性に関する「より有益なエビデンス」が間もなく得られるであろうが、この人道的使用プログラムで観察された結果は、現在入手可能な最良のデータである。具体的には、68％の患者で酸素支持状態の改善が観察され、18日間の追跡期間中央値で全死亡率は13％であった。Covid-19で入院した患者を対象としたロピナビル-リトナビルの最近のランダム化比較試験では、28日間の死亡率は22％であった。症例シリーズやコホート研究では、主に中国で、集中治療室への入院、侵襲的人工呼吸、またはその両方を必要とする重症例では、17～78％の死亡率が報告されている。例えば、中国の武漢で入院した201人の患者では、全体で22％、侵襲的人工呼吸器を受けている患者では66％（67人中44人）の死亡率であった。比較のために、このレムデシビル人道的使用コホートで観察された 13%の死亡率は、この患者集団の重症度を考えると注目に値する。しかしながら、この人道的治療プログラムに登録された患者を、他の報告で研究された患者と直接比較することはできない。例えば、レムデシビル治療を受けた患者の64％がベースラインで侵襲的人工呼吸を受けており、そのうち8％がECMOを受けており、このサブグループの死亡率は18％（非侵襲的酸素支持を受けている患者の5.3％と比較して）であり、患者の大多数（75％）は男性であり、60歳以上であり、共存する疾患を有していた。
残念ながら、私たちの人道的使用プログラムでは、レムデシビルの抗ウイルス効果を確認するための体内ウイルス量データを収集しておらず、また、ベースラインの体内ウイルス量とウイルス抑制との間に関連性があるとすれば、それがあれば臨床効果を確認することはできない。さらに、我々の研究では、レムデシビルの治療期間は完全に一様ではなかったが、これは主に臨床的改善により退院が可能になったためである。パンデミック期間中、より多くの患者の治療を可能にするような短期間の治療（例えば、10日と比較して5日）の有効性は、現在進行中のこの治療法の無作為化試験で評価されている。
この人道的使用法のコホートでは、レムデシビルの短期投与中に新たな安全性へのシグナルは検出されなかった。非臨床毒性試験では腎異常が認められたが、レムデシビル治療による腎毒性の明確な証拠は認められなかった。健康なボランティアやエボラウイルス感染者を対象とした研究で報告されているように、重度のCovid19患者のこのコホートでは、ALT、AST、またはその両方の軽度から中等度の上昇が観察された。
本試験の結果の解釈は、コホートの規模が小さいこと、フォローアップ期間が比較的短いこと、プログラムの性質上、データが欠落している可能性があること、初期治療を受けた患者のうち8人についての情報がないこと、無作為化された対照群がないことによって制限されている。後者は決定的な結論を導き出すことはできないが、一般的な治療が我々のコホートと一致していると予想される文献の同時期のコホートとの比較から、レムデシビルは重度のCovid-19患者において臨床的に有用である可能性が示唆される。それにもかかわらず、支持療法の種類（併用薬や人工呼吸法の違いなど）や、施設の治療プロトコルや入院の閾値の違いなど、他の要因が転帰の違いに寄与している可能性がある。さらに、疾患の重症度の代理としての侵襲的人工呼吸の使用は、その場所での人工呼吸器の利用可能性に影響される可能性がある。これらの非対照データから得られた知見は、現在進行中のCovid-19に対するレムデシビル療法の無作為化プラセボ対照試験から得られるものである。
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