以下の総説は京都大学山中伸弥教授のHPで紹介されていたJAMAの総説を日本語化したものである。発行翌日には日本語化できるのだから便利な世の中になったものだ。
原文はFree論文であったことを付記しておく。
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Review
April 13, 2020
James M. Sanders, PhD, PharmD1,2; Marguerite L. Monogue, PharmD1,2; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD3; et al
要約
重要性 新型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）のパンデミックは、予防および治療のための有効な薬剤を特定するために、これまでにない課題を提示している。SARS-CoV-2 に急速に感染した多数の患者の科学的発見と臨床データの急速な進展を考えると、臨床医はこの感染症に対する有効な治療法に関する正確なエビデンスを必要としている。
観察 このウイルスに対する効果的な治療法は現在のところ存在しない。SARS-CoV-2のウイルス学に関する知識は急速に拡大しており、多くの創薬標的となりうる可能性がある。最も有望な治療法はレムデシビルである。レムデシビルはSARS-CoV-2に対してin vitroで強力な活性を有するが、米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けておらず、現在進行中の無作為化試験で試験が行われている。オセルタミビルは有効性が示されておらず、コルチコステロイドは現在推奨されていない。現在の臨床的エビデンスでは、COVID-19患者においてアンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬を中止することは支持されていない。
結論と関連性 COVID-19のパンデミックは、今世代最大の世界的な公衆衛生上の危機であり、潜在的には1918年のパンデミックインフルエンザの大流行以来の危機である。COVID-19の潜在的な治療法を調査するために開始された臨床試験のスピードと量は、パンデミックの最中であっても質の高いエビデンスを作成する必要性と能力の両方を浮き彫りにしている。現在までに有効性が示された治療法はない。
序章
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）による新規コロナウイルス疾患2019（COVID-19）は、2019年12月に中国の武漢で始まり、その後世界的に流行している。2020年4月5日現在、200カ国以上で120万人以上の報告症例と6万9千人以上の死亡者が出ている。この新規なベタコロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）や中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）に類似しており、その遺伝的近接性から、未知の中間哺乳類宿主を経由してヒトに伝播したコウモリ由来のコロナウイルスに由来する可能性が高いと考えられている。
現在のところ、無作為化臨床試験（RCT）では、COVID-19が疑われる、または確認されたCOVID-19患者の転帰を改善する可能性のある治療法があるという証拠はありません。予防療法を支持する臨床試験データはない。現在、300件以上の有効な臨床治療試験が進行中である。このナラティブレビューでは、COVID-19の主な治療法として提案されている、再利用または実験的な治療法に関する現在のエビデンスを要約し、この新しい流行性コロナウイルスに対する現在の臨床経験と治療指針の要約を提供している。
方法
2020年3月25日までに発表された関連する英文論文を特定するために、PubMedを使用して文献レビューを行った。検索語は、コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、2019-nCoV、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、COVID-19と治療法や薬理学との併用とした。検索の結果、合計1315件の論文が検索された。RCTが不足していたため、症例報告、症例シリーズ、レビュー論文も含めた。著者は、著者が独自にタイトルと抄録をレビューして組み入れた。追加の関連論文は、参照された引用文献のレビューから特定した。活動中の臨床試験は、ClinicalTrials.gov の疾患検索用語「コロナウイルス感染」および Chinese Clinical Trial Registry の「新規コロナウイルス肺炎研究のインデックス」を使用して同定した。
SARS-CoV-2：ウイルス学と薬物標的
SARS-CoV-2 は一本鎖 RNA 内包ウイルスであり、アンジオテンシン変換酵素 2（ACE2）受容体に結合するウイルス構造スパイク（S）タンパク質を介して細胞を標的とする。受容体との結合に続いて、ウイルス粒子は宿主細胞の受容体とエンドソームを利用して細胞に侵入する。宿主の2型膜貫通型セリンプロテアーゼであるTMPRSS2が、Sタンパク質を介して細胞内への侵入を促進する。その後、ウイルスはRNA依存性RNAポリメラーゼを介してRNAを合成する。構造タンパク質は、アセンブリの完了とウイルスparticle.4-6のリリースにつながる合成されているこれらのウイルスのライフサイクルステップは、薬物療法のための潜在的なターゲットを提供している（図）。有望な創薬標的としては、他の新規コロナウイルス（nCoV）と相同性を持つ非構造タンパク質（例えば、3-キモトリプシン様プロテアーゼ、パパイン様プロテアーゼ、RNA依存性RNAポリメラーゼ）が挙げられる。表 1 に、COVID-19 の作用機序と、提案されている治療法や補助療法の主な薬理学的パラメータをまとめた。
進行中の臨床試験
ClinicalTrials.govで「COVID OR coronavirus OR SARS-COV-2」という検索語で検索した結果、有効な試験は351件で、2020年4月2日時点でCOVID-19に特化した試験は291件であった。これら291試験のうち、約109試験（未募集、募集中、活動中、終了していない試験を含む）では、成人患者のCOVID-19に対する薬理学的治療が含まれていた。これら109試験のうち、82試験は介入試験であり、29試験はプラセボ対照試験である。試験の説明によると、第4相試験が11件、第3相試験が36件、第2相試験が36件、第1相試験が4件。22試験は、フェーズ別に分類されていないか、該当しない試験であった。
厳選された再利用薬のレビュー
以前にSARSおよびMERSの治療に使用された薬剤は、COVID-19の治療のための潜在的な候補である。SARSおよびMERSの発生時には、SARS-CoVおよびMERS-CoVに対して明らかなin vitro活性を有するさまざまな薬剤が使用されたが、その有効性は一貫していなかった。SARSおよびMERSの治療研究のメタアナリシスでは、特定のレジメンの明確な有益性は見出されなかった。以下、COVID-19に対する最も有望な再利用薬のin vitro活性および公表されている臨床経験をレビューする。
クロロキンおよびヒドロキシクロロキン
クロロキン、ヒドロキシクロロキンは、マラリアの予防・治療、全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）などの慢性炎症性疾患の治療に長年の歴史がある。クロロキンは、低マイクロモル範囲の半最大有効濃度（EC50）でSARS-CoV-2をin vitroで阻害する。ヒドロキシクロロキンは、SARS-CoV-2のインビトロ活性がクロロキンと比較して24時間増殖後のEC50が低い（ヒドロキシクロロキン：EC50=6.14μM、クロロキン：EC50=23.90μM）。
SARSやMERSに対するクロロキン/ヒドロキシクロロキンの治療効果については、質の高いエビデンスは存在しない。中国からのニュースブリーフィングによると、100例以上のCOVID-19症例の治療にクロロキンを使用した結果、放射線学的所見の改善、ウイルスクリアランスの改善、疾患の進行の抑制が得られたと報告されている。最近行われたフランスの非盲検非ランダム化試験では、36人の患者（ヒドロキシクロロキン群20人、対照群16人）を対象に、標準的な支持療法を受けている対照群と比較して、ヒドロキシクロロキン200mgを8時間ごとに経口投与することで、ウイルス学的クリアランスが改善したことが報告されている。鼻咽頭スワブで測定した6日目のウイルス学的クリアランスは、ヒドロキシクロロキン群が70％（14/20）、対照群が12.5％（2/16）であった（P = 0.001）。著者らはまた、6人の患者でアジスロマイシンをヒドロキシクロロキンに添加した結果、ヒドロキシクロロキン単独療法（8/14、57％）と比較して、数値的に優れたウイルスクリアランス（6/6、100％）が得られたことを報告している。
これらの有望な結果にもかかわらず、本試験にはいくつかの大きな制限が認められた：サンプルサイズが小さい（介入群では20例のみ、ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンを投与されたのは6例のみ）；重篤な疾患や薬剤の不耐性により早期に治療を中止したために、ヒドロキシクロロキン群の6例が解析から除外されたこと；ヒドロキシクロロキン単剤療法群と併用療法群の間でベースラインのウイルス負荷が変動したこと；臨床的または安全性の転帰が報告されていないことだ。これらの限界と、併用療法による心毒性の付加の懸念が相まって、追加試験なしにこのレジメンの採用を支持するものではない。中国で30人の患者を対象とした別の前向き研究では、患者をヒドロキシクロロキン400mgを1日1回5日間投与し、標準治療（支持療法、インターフェロン、その他の抗ウイルス薬）と標準治療のみを1:1で無作為化したが、ウイルス学的転帰に差は認められなかった。7日目のウイルス学的クリアランスは類似しており、ヒドロキシクロロキン＋標準治療群で86.7％、標準治療群で93.3％であった（P > 0.05）。医療従事者を対象としたクロロキン予防（NCT04303507）および高リスク曝露後の曝露後予防のためのヒドロキシクロロキン（NCT04308668）の研究が計画されているか、または登録されている。
COVID-19 に対するクロロキンの投与は、これまで 1 日 1 回 500 mg を 1 日 2 回経口投与してきた。しかし、生理学的な薬物動態モデルを用いた研究では、COVID-19治療におけるヒドロキシクロロキンの最適投与レジメンは、1日2回400mgを1日2回ローディングし、その後1日2回200mgを投与することが推奨されている。
クロロキンとヒドロキシクロロキンは、SLEやマラリア患者での豊富な経験から、比較的忍容性が高いことが示されている。しかし、どちらの薬剤も稀に重篤な副作用（10％未満）を引き起こす可能性がある。
ロピナビル/リトナビルおよびその他の抗レトロウイルス薬
ロピナビル/リトナビルは、米国食品医薬品局（FDA）から承認されたHIV治療用経口配合剤であり、3-キモトリプシン様プロテアーゼの阻害を介して他の新規コロナウイルスに対するin vitro活性を示した。ロピナビル/リトナビルに関するSARS-CoV-2のin vitroデータは公表されていない。SARSを対象とした臨床研究では、死亡率と挿管率の低下と関連していたが、レトロスペクティブで観察的な性質から決定的な結論は得られなかった。ロピナビル/リトナビルによる治療開始の遅れは臨床成績に影響を与えなかったため、初期のウイルス複製ピーク期（初期7～10日）の投与タイミングが重要であると考えられている。
COVID-19に対するロピナビル/リトナビルの初期の報告は、ほとんどが症例報告と小規模なレトロスペクティブで無作為化されていないコホート研究であり、ロピナビル/リトナビルの直接的な治療効果を確認することは困難である。重要なことは、症状発症から無作為化までの期間の中央値は13日（四分位間範囲[IQR]、11～16日）であり、グループ間の差は認められなかったことである。主要アウトカムである臨床的改善までの期間（7項目の序列尺度で2ポイントの改善または退院までの期間）は、両群で同様であった（16日［IQR、13-17］ vs 16日［IQR、15-17］；ハザード比［HR］、1.31［95％CI、0.95-1.85］；P = 0.09）。さらに、ウイルスクリアランス率および 28 日間死亡率には有意差は認められなかった（19.2％ vs 25.0％；絶対差、-5.8％［95％CI、-17.3％～5.7％］）。治療開始の遅れがCOVID-19の治療に対するロピナビル/リトナビルの非有効性を部分的に説明しているのかもしれないが、あるサブグループ分析では、12日以内に治療を受けた患者の方が臨床的改善までの期間が短くなっていなかった（HR、1.25［95％CI、0.77-2.05］）。
COVID-19治療におけるロピナビル/リトナビルの最も一般的に使用され、研究されている投与方法は、400mg/100mgを1日2回、最大14日間投与することだ。 重大な薬物-薬物相互作用と潜在的な副作用（表1にまとめてある）を考慮すると、本剤を使用する場合は、併用薬の慎重な検討とモニタリングが必要だ。ロピナビル/リトナビルの副作用には、吐き気や下痢などの胃腸障害（最大28％）や肝毒性（2％～10％）が含まれる。最近のRCTでは、ロピナビル/リトナビル患者の約50％が副作用を経験し、14％の患者が消化器系の副作用のために治療を中止したことが示されている。薬物誘発性トランスアミノ膜炎は、COVID-19に起因する肝障害を悪化させる可能性があるため、特に懸念されている。重要なことは、いくつかのCOVID-19試験ではアラニン・トランスアミナーゼ上昇が除外基準とされており、ロピナビル/リトナビルによる肝毒性が原因で他の薬剤を利用する患者の能力が制限される可能性があることを意味している。
プロテアーゼ阻害剤やインテグラーゼ鎖移動阻害剤を含む他の抗レトロウイルス剤は、酵素活性スクリーニングによりSARS-CoV-2活性を有することが確認されている。これらの薬剤を用いたCOVID-19のヒト臨床データはないが、中国ではダルナビル/コビシスタットのRCTが進行中だ。
リバビリン
リバビリンはグアニンアナログであり、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。他のnCoVに対するその活性は、COVID-19治療の候補となる。しかし、SARS-CoVに対するin vitroでの活性は限られており、ウイルスの複製を阻害するためには高濃度の投与が必要であり、高用量（例えば、1.2g～2.4gを8時間ごとに経口投与）と併用療法が必要であった。nCoV治療におけるリバビリンの吸入投与に関するエビデンスは存在せず、呼吸器同期ウイルスに関するデータによると、吸入投与は経腸または静脈内投与に比べて効果がないことが示唆されている。
SARSの治療におけるリバビリンの臨床経験を系統的にレビューしたところ、レビューされた30の研究のうち26の研究では結論が出ず、4つの研究では血液毒性や肝臓毒性などの副作用による害の可能性があることが示された。
その他の抗ウイルス剤
インフルエンザの治療薬として承認されているノイラミニダーゼ阻害薬であるオセルタミビルは、SARS-CoV-2に対するin vitro活性は報告されていない。中国で発生したCOVID-19のアウトブレイクでは、当初インフルエンザのピーク時に発生したため、COVID-19の原因がSARS-CoV-2であることが判明するまで、多くの患者が経験的にオセルタミビルを投与されていた。現在の臨床試験のいくつかでは、オセルタミビルが比較群に含まれているが、治療介入としては提案されていない。
ユミフェノビル（アルビドールとしても知られる）は、Sタンパク質とACE2の相互作用を標的とし、ウイルスエンベロープの膜融合を阻害するというユニークな作用機序を持つ、より有望な再利用抗ウイルス剤だ。COVID-19に対するumifenovirの臨床経験は中国では限られている。COVID-19患者67人を対象とした非ランダム化試験では、本剤を投与しなかった患者と比較して、中央値で9日間のumifenovir投与は死亡率の低下（0% [0/36] vs 16% [5/31]）および退院率の上昇と関連していることが示されている。この観察データはCOVID-19に対するユミフェノビルの有効性を確立することはできないが、中国で進行中のRCTでは本剤のさらなる評価が行われている。
その他の薬剤
インターフェロン-αおよび-βはnCoVsに対して研究されており、インターフェロン-βはMERSに対して活性を示している。他の薬剤と同様に、治療が遅れるとこれらの薬剤の有効性が制限される可能性がある。現在の中国のガイドラインでは、インターフェロンを併用療法の代替薬としてリストアップしている。 非感染性の適応で伝統的に使用されてきた他の免疫調節剤は、in vitroでの活性を示しているか、あるいはSARS-CoV-2を阻害するとされるメカニズムを持っているが、これらに限定されないバリシチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、シクロスポリンなどである。
ニタゾキサニドは伝統的に抗蠕虫剤であり、幅広い抗ウイルス活性と比較的良好な安全性プロファイルを有している。ニタゾキサニドは、MERSおよびSARS-CoV-2に対してin vitroで抗ウイルス活性を示している。さらなるエビデンスが得られるまでは、ニタゾキサニドの抗ウイルス活性、免疫調節効果、および安全性プロファイルは、SARS-CoV-2の治療オプションとしてさらなる研究が必要である。
日本で膵炎の治療薬として承認されているメシル酸カモスタットは、宿主セリンプロテアーゼTMPRSS2を阻害することにより、in vitroでのnCoV細胞の侵入を抑制する。
この発見は、ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬がCOVID-19を治療する可能性があるのか、あるいは逆に疾患を悪化させる可能性があるのかについての議論を刺激した。対照的に、アンジオテンシン受容体遮断薬は、理論的にはACE2受容体を遮断することで臨床的に有益であると考えられる。これらの薬剤がCOVID-19患者において有害または保護効果を有するかどうかを決定するためのin vitroデータは相反するものである。さらなる研究が待たれているが、臨床学会や診療ガイドラインでは、すでにこれらの薬剤のうち1つを服用している患者に対して治療を継続することを推奨している。
選択された治験薬のレビュー
レムデシビル
レムデシビル（正式名称：GS-5734）は、活性なC-アデノシンヌクレオシド三リン酸アナログへの代謝を受ける一リン酸プロドラッグだ。本剤は、CoronaviridaeやFlaviviridaeなどのRNAウイルスに対して活性を有する抗菌薬をスクリーニングする過程で発見された。EC50が低く、エボラウイルスに対する宿主ポリメラーゼ選択性が高いことから、エボラウイルス発生時の研究開発が期待されていた。現在、レムデシビルは、SARS-CoV-2 を含むいくつかの nCoV（EC50 値が 0.77 μM、EC90 値がそれぞれ 1.76 μM）に対してin vitro 活性を示しており、COVID-19 の有望な治療薬となっている。
レムデシビルの安全性と薬物動態は、単回投与および多回投与の第 1 相臨床試験で評価された。レムデシビルはこの用量範囲内で直線的な薬物動態を示し、細胞内半減期は35時間を超えていた。多回投与後，可逆的なアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼとアラニントランスアミナーゼの上昇が認められた。現在調査中の投与量は、200mgを1回のローディング用量として投与し、その後100mgを1日1回点滴静注することである。現時点では、肝機能や腎機能の調整は推奨されていないが、糸球体濾過量が推定30mL/min未満の患者では投与開始は推奨されていない。
レムデシビルの最初の臨床使用はエボラの治療であったが、COVID-19に対するレムデシビルの使用が成功した症例報告が報告されている。軽度から中等度または重度のCOVID-19患者におけるレムデシビルの安全性と抗ウイルス活性を評価する臨床試験が進行中だ（NCT04292899, NCT04292730, NCT04257656, NCT04252664, NCT04280705）。特に重要なのは、米国国立衛生研究所が支援療法と比較したレムデシビルの有効性を明らかにする適応型無作為化二重盲検プラセボ対照試験（NCT04280705）をスポンサーしていることだ。注目すべきは、レムデシビルは現在FDAに承認されていないため、思いやりのある使用（18歳未満の小児と妊婦のみ）、アクセスの拡大、臨床試験への登録を経て入手する必要があることだ。
ファビピラビル
ファビピラビル（以前はT-705として知られていた）は、プリンヌクレオチドのプロドラッグであるファビピラビルリボフラノシル-5′-三リン酸塩である。活性剤はRNAポリメラーゼを阻害し、ウイルスの複製を停止させます。ファビピラビルの前臨床データのほとんどは、そのインフルエンザおよびエボラウイルス活性に由来しているが、本剤は他のRNAウイルスに対しても広範な活性を示している。
感染症の種類に応じて様々な投与レジメンが提案されている。投与量のばらつきは、インフルエンザに対するファビピラビルのEC50値がエボラやSARS-CoV-2と比較して低いことに起因していると考えられる。本剤は軽度の副作用プロファイルを有しており、全体的に忍容性が高いが、高用量レジメンでの有害事象プロファイルは限定的である。
COVID-19に対するファビピラビルの使用を支持する臨床経験は限られている。プロスペクティブ、無作為化、多施設共同試験において、中等度および重度のCOVID-19感染症の治療にfavipiravir（n = 120）がArbidol（n = 120）と比較された。中等度感染症患者では7日目の臨床的回復に差が認められた（favipiravir71.4％、Arbidol55.9％、P=0.019）。これらのデータは、COVID-19の治療に対するファビピラビルの有効性をRCTでさらに検討することを支持するものである。
提案されている薬剤のこのレビューは、必然的に選択的なものである。米国化学会の一部門が行った最近の包括的なレビューでは、2003年以降のヒトコロナウイルスの治療薬やワクチンに関する科学的データを、世界中で公開されている文献と特許の両方を用いて分析している。この分析では、130 件以上の特許と 3000 件以上の低分子医薬品候補がヒトコロナウイルスに対して活性を持つ可能性があることが報告されている。
併用療法
SARS-CoV-2に対する治療法が確立されていない現在、COVID-19患者の治療の基本は、症状に応じた外来管理から完全な集中治療までの支持療法である。しかし、特筆すべき3つの補助療法は、コルチコステロイド、抗サイトカインまたは免疫調節剤、免疫グロブリン療法である。
副腎皮質ステロイド
コルチコステロイドの使用の理論的根拠は、急性肺損傷および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）につながる可能性のある肺における宿主の炎症反応を減少させることである。しかし、この利点は、ウイルスクリアランスの遅延や二次感染のリスクの増加などの副作用によって打ち消される可能性がある。SARSおよびMERS患者を対象とした観察研究では、コルチコステロイドと生存率の改善との関連は報告されていないが、気道および血液からのウイルスクリアランスの遅延、高血糖、精神病、血管壊死などの合併症の高率との関連が示されている。さらに、2019年に行われたインフルエンザ肺炎患者6548人を対象とした10件の観察研究のメタアナリシスでは、コルチコステロイドは死亡リスクの増加（リスク比[RR]、1.75 [95％CI、1.3-2.4]; P < 0.001）と、二次感染のリスクが2倍高くなる（RR、1.98 [95％CI、1.0-3.8]; P = 0.04）と関連していることが明らかになった。 ARDSおよび敗血症性ショックに対するコルチコステロイドの有効性については、より一般的に議論が続いているが、Russellら76は、コルチコステロイドの恩恵を受ける可能性が最も高いのは、ウイルス性感染症ではなく細菌性感染症の患者であると主張した。中国のCOVID-19患者201人を対象とした最近のレトロスペクティブ研究では、ARDSを発症した患者では、メチルプレドニゾロンによる治療が死亡リスクの低下と関連していることが明らかになった（ステロイド投与23/50 [46%] vs ステロイド投与21/34 [62%] vs ステロイド投与なし21/34 [62%; HR、0.38 [95% CI、0.20-0.72]）。したがって、慢性閉塞性肺疾患の増悪や難治性ショックのような説得力のある適応がない限り、コルチコステロイドの潜在的な有害性と証明された有益性の欠如から、RCT以外のCOVID-19患者へのルーチン使用には注意が必要である。
抗サイトカインまたは免疫調節剤
主要な炎症性サイトカインまたは自然免疫応答の他の側面を標的としたモノクローナル抗体は、COVID-19の補助療法のもう一つの可能性を示している。肺やその他の臓器における重大な臓器障害の病態生理の根底にあるのは、免疫反応の増幅とサイトカインの放出、すなわち「サイトカイン・ストーム」である。中国での初期の症例シリーズに基づいて、IL-6 がこの制御不能な炎症の主要なドライバーであると考えられている。モノクローナル抗体IL-6受容体拮抗薬であるトシリズマブは、キメラ抗原受容体T細胞療法後の関節リウマチとサイトカイン放出症候群の治療薬としてFDAの承認を受けている。このような経験から、トシリズマブは重症COVID-19症例の小規模シリーズで使用され、初期の成功報告がある。COVID-19患者21人の報告では、トシリズマブ400mgの投与は、呼吸機能の改善、迅速な保存、退院の成功などで測定される91％の患者の臨床的改善と関連しており、ほとんどの患者は1回の投与で済んだことが示されている。中国では、COVID-19の重症肺炎患者を対象としたトシリズマブの単独または併用のRCTがいくつか実施されており（NCT04310228、ChiCTR200002976）、現在の中国国内の治療ガイドラインにも記載されている。
サリルマブは、RAで承認されているもう一つのIL-6受容体拮抗薬で、重度のCOVID-19を有する入院患者を対象とした多施設、二重盲検、第2/3相試験が実施されている（NCT04315298）。 中国で臨床試験が行われているモノクローナル抗体や免疫調節剤、米国でのアクセス拡大が可能なその他の薬剤としては、ベバシズマブ（抗血管内皮増殖因子製剤；NCT04275414）、フィンゴリモド（多発性硬化症で承認された免疫調節剤；NCT04280588）、エクリズマブ（末端補体を阻害する抗体；NCT04288713）などがある。
免疫グロブリン療法
COVID-19のもう一つの補助療法として、回復した患者からの抗体が遊離ウイルスと感染細胞の免疫クリアランスの両方に役立つ可能性があるということである。この治療法の根拠は、回復した患者からの抗体が遊離ウイルスと感染細胞の免疫クリアランスの両方を助ける可能性があることである。回復期血漿のための逸話的報告またはプロトコルは、SARSおよびMERSにおける救済療法として報告されている。
現在の臨床治療の経験とおすすめポイント
公表されている臨床治療の経験は、言及されているいくつかの臨床試験を除いて、ほとんどが中国やその他のパンデミックの初期に影響を受けた国からの記述的報告と症例シリーズから構成されている。したがって、症例死亡率を含むアウトカムは、交絡因子や選択バイアスの存在、人口統計学、検査、治療法の変化を考慮して慎重に解釈しなければならない。表2は、初期に報告されたCOVID-19症例シリーズの臨床重症度、合併症、治療法、および臨床転帰をまとめたものである。
疾病対策予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）の現行のCOVID-19患者の臨床ケアに関するガイダンス（2020年3月7日現在）では、COVID-19に対する特定の治療法はないことが強調されており、管理には「推奨されている感染予防・管理措置の迅速な実施と合併症の支持的管理」が含まれるべきであることが強調されている。研究用治療薬、特にレムデシビルは、思いやりのある使用または進行中の臨床試験のいずれかの選択肢として言及されている。
同様に、現在の世界保健機関（WHO）の臨床管理ガイダンス文書（2020年3月13日現在）では、「COVID-19が確認された患者に対して、特定の抗COVID-19治療を推奨するエビデンスは現在のところ存在しない」と述べられている。このガイダンスでは、軽症の場合の対症療法から、ARDSのためのエビデンスに基づいた人工呼吸器管理、重症患者における細菌感染症や敗血症の早期発見と治療に至るまで、重症度に応じた支持療法の役割が強調されている。彼らは、「臨床試験以外ではウイルス性肺炎の治療のために全身性コルチコステロイドを日常的に投与しないこと」を推奨し、「治験的な抗COVID-19治療薬は、承認された無作為化比較試験でのみ使用すべきである」と述べている。この点に関して、WHOは最近、SOLIDARITYと呼ばれるグローバルなメガトリアール試験を開始する計画を発表した。この試験では、確定症例を標準治療群と4つの有効な治療群（レムデシビル、クロロキンまたはヒドロキシクロロキン、ロピナビル/リトナビル、またはロピナビル/リトナビル＋インターフェロン-β）のいずれかに無作為に割り付ける。
制限事項
このレビューには注意すべきいくつかの制限がある。第一に、COVID-19の治療に関する文献が膨大な量と速いペースで発表されていることは、研究結果と推奨事項が新しいエビデンスの出現に伴って常に進化していることを意味している。第二に、これまでに発表された治療データは、観察データまたは小規模な臨床試験（250人以上の患者を対象としたものはない）に由来するものばかりであり、治療効果の大きさに関してバイアスや不正確さのリスクが高いことが挙げられる。第三に、我々のレビューは成人患者のみに焦点を当てており、データは小児患者には適用できない可能性がある。第四に、論文は英語の出版物または翻訳に限定されているため、関連する国際的なデータが不足している可能性がある。
結論
COVID-19パンデミックは、今世代最大の世界的な公衆衛生上の危機であり、潜在的には1918年のパンデミックインフルエンザの発生以来の危機である。COVID-19の潜在的な治療法を調査するために開始された臨床試験のスピードと量は、パンデミックの最中であっても質の高いエビデンスを作成する必要性と能力の両方を強調している。現在まで有効な治療法は示されていない。
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