2011年9月12日月曜日

MDS臨床症例におけるスプライス関連蛋白高頻度突然変異: 東大小川誠司博士のnature

Nature(2011)

Received 07 June 2011
Accepted 24 August 2011
Published online 11 September 2011

Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia

Kenichi Yoshida, Masashi Sanada, Yuichi Shiraishi,・・・・・Satoru Miyano & Seishi Ogawa

  • U2AF35, ZRSR2, SRSF2 and SF3B1. Myelodysplastic syndromes and related disorders (myelodysplasia) are a heterogeneous group of myeloid neoplasms showing deregulated blood cell production with evidence of myeloid dysplasia and a predisposition to acute myeloid leukaemia, whose pathogenesis is only incompletely understood. Here we report whole-exome sequencing of 29 myelodysplasia specimens, which unexpectedly revealed novel pathway mutations involving multiple components of the RNA splicing machinery, including U2AF35, ZRSR2, SRSF2 and SF3B1. In a large series analysis, these splicing pathway mutations were frequent (~45 to ~85%) in, and highly specific to, myeloid neoplasms showing features of myelodysplasia. Conspicuously, most of the mutations, which occurred in a mutually exclusive manner, affected genes involved in the 3′-splice site recognition during pre-mRNA processing, inducing abnormal RNA splicing and compromised haematopoiesis. Our results provide the first evidence indicating that genetic alterations of the major splicing components could be involved in human pathogenesis, also implicating a novel therapeutic possibility for myelodysplasia.
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腫瘍化の原因論として遺伝子変異が高頻度で認められることを明らかにしたという意味では、下に列挙された各種癌に先を越されるが、しかし面白いのは
  1. MDSでパスウェイ変異を見出したことである。このパスウェイとはRNAのスプライシングを担う一連の蛋白群のことであり、「どれかがやられる」ことと「一個やられれば、他の蛋白は正常であること」という排他性から、このパスウェイ変異は癌化にとって「より本質的である」可能性が高い。





    U2AF35, ZRSR2, SRSF2 and SF3B1

  2. このようなパスウェイ変異は臓器特異性が高いようで、固形癌ではこれまで大腸癌、乳癌、膵癌、肺癌、脳腫瘍(グリオーマ)などで詳細に解析されている。これら固形癌では一個人の癌における突然変異の数は50以上100以下程度であるが、一方白血病やリンパ腫では趣がかなり異なる(変異が少ない、転座などのゲノム改変が特徴的)というのがこれまでの印象である。

  3. この印象は本論文でもかなり正しかったことが示されている。確かに突然変異を起こす遺伝子の数は相対的にはかなり低いのがMDSである。

  4. ちなみに(RNA)スプライシングを担う一連の蛋白群の突然変異とそれが発癌に結びつくことはこれまで知られておらず、今回の研究で初めて明らかにされた。これは非常に面白い発癌機構であると思う。

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小生の興味はこの他には突然変異の頻度である。

deep sequenceした結果MDS症例での変異数は平均9.2 ( 0-21)であり、これはこれまで固形癌での報告に比べると頻度はかなり低い
 
   固形癌での一症例平均16.2-302
  1. Lee, W. et al. The mutation spectrum revealed by paired genome sequences from a lung cancer patient. Nature 465, 473477 (2010)
  2. Shah, S. P. et al. Mutational evolution in a lobular breast tumour profiled at single nucleotide resolution. Nature 461, 809813 (2009)
  3. Varela, I. et al. Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma. Nature 469, 539542 (2011)

    2010年12月14日火曜日
    様々な癌腫の変異リスト:関連する参考文献
ミエローマでは一症例平均32.4
  1. Chapman, M. A. et al. Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature 471, 467472 (2011)

    2011年3月30日水曜日

    多発性骨髄腫(38例)のシークエンス:GolubやLanderの施設から


AMLでは一症例平均7.3-13
  1. Ley, T. J. et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 363, 24242433 (2010)
  2. Mardis, E. R. et al. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. N. Engl. J. Med. 361, 10581066 (2009)
  3. Yan, X. J. et al. Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. Nature Genet. 43, 309315 (2011)
CLL では一症例平均11.5
  1. Puente, X. S. et al. Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature 475, 101105 (2011)

1 件のコメント:

匿名 さんのコメント...

初めて立ち寄りますが、面白ブログですね。
勉強になります。ありがとうございます。

本論文のDiscussionの内容ですが
「変異が排他的」と書かれていますが
実験方法から推測するにこの仮説は正しくないと思います。

おそらく、2つ以上の変異が入ると、重要な転写因子ですからMDSにならずにLethalになって、「検出されない」と考えるのが自然であると思います。

変異遺伝子をOver ExpressionさせるとApoptosisで死ぬとしていますが、これも変異型転写遺伝子を強発現させたらdecoyとして働いて死んでしまうだけで、Apoptosisとしての証拠は何処にも無いはずです。Physiologicalなレベルで発現させたら、MDSを起こすわけですからむしろ増殖に向かうのではないかと考えます。

この実験の材料は「変異の結果、異常増殖という形質を持ったMDS細胞」です。従って患者さんの中で死んでしまった細胞の解析はされていないのです。

遺伝子解析の部分までは非常に興味深い論文ですが、Biologyの部分はImmatureな解析や推論が多すぎると思います。