嘘みたいなnature論文：大腸癌のR-spondin融合遺伝子ですって

なんだか嘘みたいな論文が出ました。落語ではないが３キーワードでひとつ話を作ってくれというようなものだ。

(1)大腸癌で(2)融合遺伝子を捜して欲しいが、できたら(3)幹細胞系の遺伝子が絡んでいるヤツ。R-spondinとか・・・

これが当論文の売りである。嘘でしょうと言いたくなりますな。嘘みたいで、嬉しくなります。これ本当の気持ち。

私のこのブログですが過去５年の通奏低音ー基調テーマは大きく、消化器癌、融合遺伝子、Lgr5系の幹細胞遺伝子だったのです。例えばブログの左上にある「検索窓」にspondinと入れてみてください。たちまち１０個内外の掲載記事が見つかることでしょう。融合遺伝子を入れてもそうです。

でもまあ融合遺伝子は融合遺伝子で、Lgr5系の幹細胞はLgr5系の幹細胞でそれぞれ勝手に研究がすすんで行っていたのがこれまでだった。今回Lgr5系の幹細胞関連遺伝子それ自体が融合遺伝子のパートナーに名乗り出たのですから、私はとても驚いた。「嘘だろ・・・」唖然とした由縁はそんな次第であります。

さてさて、10％くらいの頻度でR-spondinの融合遺伝子が見出されるというのがこの論文の論旨です。

Nature (2012)

Received 23 December 2011

Accepted 06 June 2012

Published online 15 August 2012

Recurrent R-spondin fusions in colon cancer

Department of Molecular Biology, Genentech Inc

Somasekar Seshagiri, Eric W. Stawiski, Steffen Durinck, Zora Modrusan, Elaine E. Storm, Caitlin B. Conboy, Subhra Chaudhuri, Yinghui Guan, Vasantharajan Janakiraman, Bijay S. Jaiswal, Joseph Guillory, Connie Ha, Gerrit J. P. Dijkgraaf, Jeremy Stinson, Florian Gnad, Melanie A. Huntley, Jeremiah D. Degenhardt, Peter M. Haverty, Richard Bourgon, Weiru Wang, Hartmut, Koeppen, Robert Gentleman, Timothy K. Starr, Zemin Zhang, David A. Largaespada, Thomas D. Wu & Frederic J. de Sauvage

• Identifying and understanding changes in cancer genomes is essential for the development of targeted therapeutics¹. Here we analyse systematically more than 70 pairs of primary human colon tumours by applying next-generation sequencing to characterize their exomes, transcriptomes and copy-number alterations. We have identified 36,303 protein-altering somatic changes that include several new recurrent mutations in the Wnt pathway gene TCF7L2, chromatin-remodelling genes such as TET2 and TET3 and receptor tyrosine kinases including ERBB3. Our analysis for significantly mutated cancer genes identified 23 candidates, including the cell cycle checkpoint kinase ATM. Copy-number and RNA-seq data analysis identified amplifications and corresponding overexpression of IGF2 in a subset of colon tumours. Furthermore, using RNA-seq data we identified multiple fusion transcripts including recurrent gene fusions involving R-spondin family members RSPO2 and RSPO3 that together occur in 10% of colon tumours. The RSPO fusions were mutually exclusive with APC mutations, indicating that they probably have a role in the activation of Wnt signalling and tumorigenesis. Consistent with this we show that the RSPO fusion proteins were capable of potentiating Wnt signalling. The R-spondin gene fusions and several other gene mutations identified in this study provide new potential opportunities for therapeutic intervention in colon cancer.

• がんゲノムの変化を同定および理解することは、標的治療の開発に不可欠である。本論文では、次世代塩基配列解読法を用いて、70対以上のヒト原発性大腸腫瘍を系統的に解析し、そのエキソーム、トランスクリプトームおよびコピー数変化の特徴付けを行った。我々は、タンパク質を変化させる36,303の体細胞変化を同定したが、その中にはWnt経路の遺伝子である TCF7L2 、クロマチンリモデリング遺伝子である TET2や TET3 など、および ERBB3 を含む受容体型チロシンキナーゼにおける、新しい頻発性変異もいくつか含まれている。有意な変異が見られたがん遺伝子の解析から、細胞周期チェックポイントキナーゼの遺伝子 ATM を含む、23個の候補遺伝子が同定された。コピー数とRNA-seqのデータの解析から、一部の大腸腫瘍において、 IGF2の増幅と、それに対応した過剰発現が明らかになった。さらに我々は、RNA-seqデータを用いて、多数の融合転写産物を明らかにした。これには、R-スポンジンファミリーに属する RSPO2 および RSPO3が関与する頻発性の遺伝子融合（合わせると大腸腫瘍の10％に見られる）が含まれる。このような RSPO融合と APCの変異には相互排他的な関係が見られることから、 RSPO 融合は、おそらくWntシグナル伝達の活性化と腫瘍形成に関与していることが示される。これと一致して、RSPO融合タンパク質はWntシグナル伝達を増強できることがわかった。今回明らかになったR-スポンジン遺伝子の融合とほかのいくつかの遺伝子変異は、大腸がんの治療的介入の新しい可能性を提供する。（日本語訳：8　/30 追加）
  

以下クリックで拡大します。








68例の大腸癌が横に並んでいる。オレンジ色はR-spondinの融合例。その直ぐ下にAPC　の変異例(水色）が見えるが、症例が重ならないというのがミソなのだ。つまりいずれかがやられてWntシグナル系が活性化し大腸癌発癌に至るという良くできたお話しなのである。















融合遺伝子のパートナーとその融合構造