PCR以外の検査法：その壁を打ち破ろう！

PCR以外にコロナウイルスを検出するキットの報告が賑やかになってきた。

あるHPのニュース一覧であるが、上からクラボウ、シオノギ、キャノンのニュースである。最後のキャノンはLAMP法であり常温でしかも１０分〜１５分とのこと。

クラボウとシオノギのキットは血清中の抗体をimmunodiffusionで検出する。おそらく最も簡便で、二次感染の畏れも少ない方法であろう。私個人はこの検査が一番しっくり来る。cDNAをPCRで増幅する方法は、本来もっとも鋭敏な検査法であろうが、ことコロナに関してはなかなか解釈が難しい。

それよりは一度体内に入ったウイルスが免疫系を揺さぶって免疫系を賦活化した証拠である「抗体産生」を診る方が、より臨床的ではないだろうか？

ウイルスが１兆コピー存在しても、体が反応しなければ「病気は発症しない」からね。

さてこれらのキットが従来のPCR検査をかなりの確度で再現できるかどうかは重要なポイントである。検体を持っており患者データを持っている機関が協力してくれなければ、実効性のある検査として世の中に出てこれない。

国立感染症研究所にはぜひ協力いただきたいものである。

国立感染症研究所をすっ飛ばして、市中の感染検査システムが独自に成立する可能性もあるが（企業が国を見限るというストーリー）、これでは国民と医療機関が混乱する。
また検査は重症者にしか行わないとうポリシーが崩れてしまう。

国立感染症研究所にしかデータはないはずであるから、ここは一つ頑張って協力してほしいものだ。

コロナ治療薬カトレラ（HIV薬）の有効性否定：NEJM

カトレラ（HIV薬）はコロナ疫の最初期から有効性が期待され、現今治療の標準薬（？）となっている薬剤のようだ。

そのカトレラだが、残念ながら（重症患者における）有効性を否定する報告が中国から出た。対象者は199名で半数に分けられコントロール研究された。エンドポイントは臨床症状の改善（7種類の評価項目）あるいは退院である。

A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19

List of authors.

• Bin Cao, M.D., 
• Yeming Wang, M.D., 
• Danning Wen, M.D., 
• Wen Liu, M.S., 
• Jingli Wang, M.D., 
• Guohui Fan, M.S., 
• Lianguo Ruan, M.D., 
• Bin Song, M.D., 
• Yanping Cai, M.D., 
• Ming Wei, M.D., 
• Xingwang Li, M.D., 
• Jiaan Xia, M.D., 

March 18, 2020

Abstract

BACKGROUND

No therapeutics have yet been proven effective for the treatment of severe illness caused by SARS-CoV-2.

METHODS

We conducted a randomized, controlled, open-label trial involving hospitalized adult patients with confirmed SARS-CoV-2 infection, which causes the respiratory illness Covid-19, and an oxygen saturation (Sao2) of 94% or less while they were breathing ambient air or a ratio of the partial pressure of oxygen (Pao2) to the fraction of inspired oxygen (Fio2) of less than 300 mm Hg. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either lopinavir–ritonavir (400 mg and 100 mg, respectively) twice a day for 14 days, in addition to standard care, or standard care alone. The primary end point was the time to clinical improvement, defined as the time from randomization to either an improvement of two points on a seven-category ordinal scale or discharge from the hospital, whichever came first.

RESULTS

A total of 199 patients with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection underwent randomization; 99 were assigned to the lopinavir–ritonavir group, and 100 to the standard-care group. Treatment with lopinavir–ritonavir was not associated with a difference from standard care in the time to clinical improvement (hazard ratio for clinical improvement, 1.24; 95% confidence interval [CI], 0.90 to 1.72). Mortality at 28 days was similar in the lopinavir–ritonavir group and the standard-care group (19.2% vs. 25.0%; difference, −5.8 percentage points; 95% CI, −17.3 to 5.7). The percentages of patients with detectable viral RNA at various time points were similar. In a modified intention-to-treat analysis, lopinavir–ritonavir led to a median time to clinical improvement that was shorter by 1 day than that observed with standard care (hazard ratio, 1.39; 95% CI, 1.00 to 1.91). Gastrointestinal adverse events were more common in the lopinavir–ritonavir group, but serious adverse events were more common in the standard-care group. Lopinavir–ritonavir treatment was stopped early in 13 patients (13.8%) because of adverse events.

CONCLUSIONS

In hospitalized adult patients with severe Covid-19, no benefit was observed with lopinavir–ritonavir treatment beyond standard care. Future trials in patients with severe illness may help to confirm or exclude the possibility of a treatment benefit. (Funded by Major Projects of National Science and Technology on New Drug Creation and Development and others; Chinese Clinical Trial Register number, ChiCTR2000029308. opens in new tab.)

ということで

1. 最近中国で有効性が示されたアビガンには期待したい。
2. クロロキンは国内でカトレラ無効例に対する有効性が報告されている。
   　　たとえば「この論文」・・・
3. オルベスコは普通の喘息薬であるが、国内ではすでに処方制限がかけられている。
4. フサン（カモスタット）にも期待したいが、点滴であることがややこしい。
5. 経口薬のあるフォイパンも効くということだが、その効果はフサンの10分の一らしい。

ようやくiPod classicの値段が下がってきた！

iPod classicが2014年に発売を終了してから6年たつ。私のiPod classicはおそらく2007年に購入した第6世代であり、160GBモデルで価格は42,800円だったはずだ。

自分の持つCDメディアの大半と蔦屋や図書館で借りた（多くは落語）がiTunesを介して入っており、通勤のお供として今でも欠かせないmusic box である。

購入して13年たつが、これまで故障なく今朝も椎名林檎の「ニュートンの林檎」を聞きながら通勤した。2014年に発売を終了した際に「もう一台買っておけばよかった」と後悔したが、時すでに遅しであり、中古市場も暴騰した。中古でこれでは購入できない。

何年も中古市場をみていたが、ようやくメルカリの価格が落ち着いてきているようだ。

アマゾンの中古市場はいまでも50000円くらいであり、これは販売価格を大きく超える。

しかしメルカリでは160GBの小生と同じモデルが10000円前後で手に入るようだ。中古だから故障が怖いが、でもこれなら買っても良いな。販売中止して6年もたって、これだけの市場が成立しているのだから、やはりiPodはすぐれものだったということだろう。所詮運転中のバックグラウンド・ミュージックであるから音源の質にはこだわらないからな〜〜。

メルカリってやったことないけど、購入してみよう。初のメルカリだわ。

消えたスーパー・スプレッダーという用語

新型コロナウイルス感染症は様々な影響を医療現場にもたらしている。小生の勤める病院では「小心者の小心者による防御策」を毎日のように考え出し、ウイルスの侵入・蔓延予防にやっきになっている。極めてナーバスな職場環境である。こんな時節は「小心者」になりきることが大事なのだ。

一方で外来患者の減少は目を覆うばかりである。１割〜二割減で音を上げている方々もいるようだが、当院はそんなレベルではない。小生の病院の周りの患者さんたちは、とても臆病である。高齢者に対する長期処方や電話再診も開始した。

私の住む自治体ではコロナPCR陽性患者の報告例はあるが、報告数は極めて少ない。人口比でもかなり低いレベルではないかと思う。中国・韓国を始めとする観光客は極めて多い（多かった）にも関わらずである。

２月下旬に最初の報告例が出たころは「ついに来たか。これから大変だな」と思っていた。当然のように感染者が増加するものと思っていたわけだ。それから例の「PCR制限」が始まった。感染陽性者が増えないのは「PCR制限」のためだと当然思っていた。

この間「これはコロナ陽性が極めて疑われる」という患者さんは来ました。

具体的には

1. 「インバウンド専門大規模販売所」(らおっくすといいます）で毎日のように春節インバウンド来日客に接していて発熱・咳の一週間続く27歳ーーー肺炎がないからと断られた。

1. インスリンに完全に依存している超肥満の40歳男性で、風邪をこじらせ最初は自分で相談センターで断られ、一週間後当院呼吸器内科を受診したころは、消耗激しく（普通であれば即入院）であったが、医師の電話でもCTで肺炎がなかったが故に再度断られた事例。この方は外来通院でつないでいる。

1. 熱発も肺炎もありコロナ疑いが十分であり、CTで両側すりガラス様肺炎像もあるのだが、その肺炎像を説明したところ「コロナらしくない」とPCR断られた症例。CT像を詳しく描写できたがゆえに断られた。

そんなこんなで3週間経過したわけだ。不思議なことに春節時期にあれだけ多くのインバウンド客でごった返し（例年ほどではないにしても）ていた街であるが、潜伏期を越えてもその後のPCR陽性患者が出現しないのだ。

いろいろ考えられる。

1. この街にはコロナ患者あるいはコロナ陽性者が本当にいない可能性
2. 本当はコロナ患者→コロナ肺炎は増加したが通常の肺炎と診断経過している。
3. 不顕性コロナ陽性者は存在し拡大している。

１のコロナ陽性者がいないという可能性はほとんどないであろう。名古屋や大阪ほどではないが、我が地元にはそれなりに人の出入りがあるから。

２はPCRを制限することで当然考えられるシナリオであるが、「普通の肺炎」ではないのがコロナの臨床経過であろうから、この街の普通のお医者さんなら必ず異変に気がついているはずであるが、そんな医療仲間情報、医師会からの情報は全く届いていない。

さらに言えばそんなコロナ感染者がいれば、3週間経もたてばかならず二次感染者が発生しているはずである。その結果少なからずクラスターが発生しているはずだと思う。他の地域の例から敷衍するに少なくとも「家族内発生」が出現するはずなのだ。でもそんな報告がないのだ。不思議だ。

で、やはり３の「不顕性コロナ陽性者は存在し拡大している」あるいは「不顕性コロナ陽性者は存在しているが、くすぶっている」というシナリオが捨てがたい。本当は「不顕性コロナ陽性者は存在し不顕性のまま拡大し集団免疫の形成が順調に進んでいる」が理想であるが、そんなに甘くはないだろう。

一方で専門家会議の尾見先生が3月8日に述べられた「観察事実」がどうしても頭から離れない。それは「日本のコロナ事例でみると、感染者の８０％は他人にうつさない」というものだ。これが何を言っているか、ぼうっとしていると気が付かないが、翻訳すると「今回の日本のコロナ感染でみると、5人の感染者（当然PCR陽性者）のうち4人は他人に移していない」ということである。感染させるのは5人のうち一人である。

これが噂話ではなく専門家会議の尾見先生の会談のなかで述べられていることが重要である。

「新型コロナ対策　緊急対談」（内閣官房）聞き手は山中伸弥教授

３のシナリオではくすぶっているにしても拡大しているにしてもスプレッダがいるということである。以前の推論では一人のコロナの感染者が次にうつす二次感染者の数は二人程度であろうという試算であった。先程の５人の感染者集団（クラスター）なら１０人の二次感染者が新たに生まれることになるが、これはこの５人のうちの一人が感染源となるのだ。これがスプレッダーである。この存在は厄介だ。日本のように潔癖を旨とする社会では極めてこの概念は厄介だ。コロナ感染の初期にスーパースプレッダーという用語がマスコミで広がりかけたことがあった。しかしあっと言う間に消えたことを覚えておられるだろうか？そのかわり出てきた言葉が「クラスター」である。

「クラスター」という言葉が広がるにつれ「スプレッダー」という言葉が消えていった。
この知的擬装は実に素晴らしい発明である。一人のせいにしないことが大事なのだ。５人以上いれば一人くらいは病気をうつす人がいるけど、それが誰だかわからない・・・一般には・・・くらいが平和である。愛知の蒲郡の亡くなった人をそんなに激しく責められないご時世なのだよ、今は。個人を追い求めることが連鎖解析には大事であり、それはクラスター調査班がやっているが、そこで個人名を明らかにしても始まらないということだ。

ところでこの街にも「スプレッダー」は存在しているのだろうか？街の人の中にどれくらいPCR陽性者がいるか知りたいが、これは以前に述べたように「パンドラの箱」であるから絶対に調べてはいけないと思う。偽陰性も偽陽性もこの病気に関しては極めて厄介だからだ。

それにしても「クラスター」概念を考えだした人はすごい知恵者だと思う。スプレッダー概念を上手に消して「クラスター」に変えた方は本当に優秀で頭がよい。国民の怒りの矛先をうまくかわしてしまったからだ。

コロナウイルスが２つに進化？

コロナに２つのサブタイプが存在するという報告が出た。北京大学らの研究者による。

1. もともとのCOVID-19はS-typeと呼ばれ、これはよりおとなしく増殖力も感染力も低い。
2. 一方より感染力が強くaggressiveなタイプがL-typeでありこれは武漢の70％を占める進化したタイプのウイルスである。
3. 最近中国の新型コロナウイルス感染症の勢いが緩徐になってきているのは、今のウイルスがS-typeに変化していている（先祖タイプが優勢になってきている）からだと説明される。

On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2

Xiaolu Tang, Changcheng Wu, Xiang Li, Yuhe Song, Xinmin Yao, Xinkai Wu, Yuange Duan, Hong Zhang, Yirong Wang, Zhaohui Qian 

National Science Review,  https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036

Published : 03 March 2020

このtreeがS（赤）とL（青）の違いを示す。何故再度先祖タイプが隆盛を見せるようになったかは不明である。とても興味深いが・・・

コロナPCRの無制限の開放に反対する

厚労省のHPによると

昨日から今日になり全国のPCRの施行件数が一挙に２倍近く増加した。

私の個人的見解をまず申し上げておけばコロナPCR検査は「重篤者確認」に制限すべきと考える。

「PCRの件数が不足している、望む人にはできるだけ検査すべきだ」と私がかんがえているのかと思った方も多いと思うが、小生そんなにナイーブではない。

PCR件数を無制限に増やされたら「偽陽性患者」でこの国は膨れ上がり、すぐに医療リソースが枯渇してしまうと心配しているのだ。コロナPCRについては感度・特異度に正確な報告はまだない（当たり前だ。この病気の診断基準が「PCR陽性」だろうから。このあたりはトートロジーなのだ。）現在頼るものが他にないので「PCR陽性」を病気陽性としている。でも、だれでも知っているが「PCR陰性」といわれても、病気陽性のひとはいる。

感度・特異度について頼るべきは中国のデータあるいはSARSのときのデータ。小生が知っている限りでコロナPCRの感度は最大で70%　(30-60%とする中国の報告もある）、特異度が90％とされる。

コロナPCRは他に頼るものがないから使うけど、あまり当てにならない検査なのだ。

まったくランダムに10000人に検査したとしても1000人に（なかば自動的に）陽性者がでるのだ。

この1000人と真のコロナ病の人を合わせて医療業界は診なくてはいけないのです。
これは結構きつい状況だ。真のコロナが3000人くらいいるなら納得もいくだろう。

でも有病率が低い状態なら真のコロナが数人という状況もある。仮に有病率が0.1%ならこの10000人には10人のコロナ病しかいない。1000人の偽陽性者と真の10人である。ちょっとやる気をそぐ数字だ。

こうなると有病率が知りたくなる。ここで陥穽に陥っているのが「全数検査」を叫んでいる人たちである。ちょっとまて。そんなことをしたら、大量の偽陽性が出てしまい日本のベッドは偽陽性者で埋まってしまうのだ。このひとたち臨床的にはコロナ陽性患者だ。
（だって否定のしようがない、陽性でてるんだもの）

小生がなぜ全国のPCRの検査の実相を知りたくなったか少しわかっていただけたであろうか？

陽性率が知りたかったのだ。絞りに絞って検査をしていた先週までの状況で、だいたい１〜２％くらいの陽性率ではないかと推察される。保健所制限対象者の有病率がこのくらいであろうというのは間違っていないだろう。

このあとは感度70％、特異度90％を固定値にして、変数を有病率10%、5%、1%、0.1%・・・と変えてご自分でエクセル計算してみてください。

このPCR検査を、対象を絞らずにやった場合（有病率を下げまくった場合）おそろしい数の偽陽性患者が出る割には、真の陽性者を捕まえることができず、また同時に無視できない数の偽陰性患者を野に放つ状況があなたのパソコンのエクセルで確認できる。この偽陰性者の方々は「自分が陰性だという結果」にすがって生活を続けるのだ。「自分が陰性だという結果」にこだわりすぎて、もし症状が出ても病院にはこない。来たときは、おそらくすでに手に負えない状況も予想される。

小生ははじめの頃「PCRをやってもらえない事例」を自分で経験したので、当初はナイーブに憤慨していたが、最近はまったく違う考えだ。

「制限付きPCR」存続をなんとか維持してほしい。できるでけ絞ってほしい。

コロナPCRの方法論に本質的改善が見られない限り、PCRを広く開放することはきわめて危険である。

よくよく考えて医療政策を決定してほしいものである。

コロナPCRはどれほど行われているか？増えているのか？

コロナ陽性PCR

全国の県庁（都庁、道庁、府庁）のホームページにはPCRの件数が掲載されている。本日3月1日現在の最新情報の一部を掲載してみよう。

これが保健所感染相談センターが「絞りに絞った」被験者における陽性者の実相である。

１）東京都

２）大阪府

３）北海道（70例）

４）広島県  0/71

５）京都府　1/78

６）沖縄県

７）福岡県

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

２月２８日（金曜日）９時現在で、福岡県内において計１０７件（１０２名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　２件（　　２名）

　・陰性　　１０５件（１００名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月２日（月曜日）９時現在で、福岡県内において計１５４件（１４９名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）

　・陰性　　１５１件（１４６名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月３日（火曜日）９時現在で、福岡県内において計１８１件（１７６名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）

　・陰性　　１７８件（１７３名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月４日（水曜日）９時現在で、福岡県内において計２０２件（１９６名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）    1. 7%

　・陰性　　１９９件（１９３名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月５日（木曜日）９時現在で、福岡県内において計２３７件（２３０名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）

　・陰性　　２３４件（２２７名）　（１.３％）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月６日（金曜日）９時現在で、福岡県内において計２７４件（２６７名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）

　・陰性　　２７１件（２６４名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月９日（月曜日）９時現在で、福岡県内において計４５１件（４４４名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）

　・陰性　　４４８件（４４１名）　（０.７％）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月１０日（火曜日）９時現在で、福岡県内において計４５５件（４４８名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）

　・陰性　　４５２件（４４５名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月１１日（水曜日）９時現在で、福岡県内において計４９９件（４９２名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）

　・陰性　　４９６件（４８９名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月１２日（木曜日）９時現在で、福岡県内において計５１６件（５０９名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）

　・陰性　　５１３件（５０６名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月１３日（金曜日）９時現在で、福岡県内において計５３０件（５２２名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）

　・陰性　　５２７件（５１９名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月１６日（月曜日）９時現在で、福岡県内において計５７８件（５７０名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　３件（　　３名）

　・陰性　　５７５件（５６７名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月１９日（木曜日）９時現在で、福岡県内において計６３４件（６２６名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　４件（　　４名）

　・陰性　　６３０件（６６２名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月21日（土曜日）９時現在で、福岡県内において計６８１件（６７４名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　５件（　　５名）

　・陰性　　６７６件（６６９名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月22日（日曜日）９時現在で、福岡県内において計６８５件（６７８名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　５件（　　５名）

　・陰性　　６８０件（６７３名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月23日（月曜日）９時現在で、福岡県内において計６８５件（６７８名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　５件（　　５名）

　・陰性　　６８０件（６７３名）

[１]　福岡県内での新型コロナウイルス感染症検査実施件数

３月24日（火曜日）９時現在で、福岡県内において計７１０件（７０３名）の検査を実施済み

　（陽性患者の経過観察のための検査件数を除く。）

　内訳は以下のとおりです。

　・陽性　　　　６件（　　６名）

　・陰性　　７０４件（６９７名）

８）和歌山県

　　　和歌山（３月４日）

・陽性　　　　　　１３名　　　

　・陰性　　　　　７８９名　（１.６％）

　　和歌山（３月９日）

　・陽性　　　　　　１４名　　　

　・陰性　　　　　９５８名　（１.５％）

追記

英国内では3日朝までに1万3911人に感染の検査がなされ、51人の感染が確認された。新たに確認された12人のうち1人は日本に渡航歴があるという。