The Nature Top Ten アクセスランキング

The Nature Top Ten アクセスランキング
2010年10月09日～2010年11月06日

• １）父親の食事習慣と娘のグルコース不耐性との関係

  Nature 467 (October 2010)

  子どものときの肥満と糖尿病は、親のどちらかがその症状をもつことと密接な関係があるが、父親がどのようにかかわってくるのか、その仕組みは明らかになっ ていない。ラットでの研究で、正常な雌と、高脂肪食を与えられて肥満およびグルコース不耐性になった雄との交配から産まれた雌仔は、インスリン分泌と膵臓 機能の障害によるグルコース不耐性を示すことがわかった。これは動物種で初めて、父親の食餌習慣が仔での糖尿病発症につながることがあるのを明らかにした 報告である。この研究は、環境によって誘導された父親の因子が、仔の代謝性疾患や肥満と糖尿病の増加に果たす、今まで知られていなかった役割をはっきり示 している。

  
  

• ２）単純ヘルペスウイルス1型の侵入タンパク質

  Nature 467 (October 2010)

  単純ヘルペスウイルス-1（HSV-1）が細胞に侵入するには、エンベロープの糖タンパク質BとD両方に対する受容体が細胞に存在する必要がある。プロテ オミクスの手法を使って、HSV-1と相互作用する分子をさらに探索することにより、糖タンパク質Dと一緒に作用してウイルスを侵入させる機能をもつタン パク質として、非筋細胞ミオシン重鎖IIA（NMHC-IIA）が同定された。培養細胞とマウスモデルでNMHC-IIAをノックダウンするとHSV-1 感染が抑えられることから、NMHC-IIAや非筋細胞ミオシンIIA調節因子を標的とする薬剤やワクチンが、ヘルペスウイルス感染に対して効果を示す可 能性が考えられる。

  
  
  

• ３）1,000人のゲノム：集団規模での遺伝子塩基配列解読のための方法を検討した予備段階の成果

  Nature 467 (October 2010)

  1000ゲノムプロジェクトのパイロットデータの公表 今週号では、ヒトの遺伝的多様性についての公共の大規模カタログ作製をめざしている国際共同研究、1000ゲノムプロジェクトの最初の成果が報告されてい る。実際には、このプロジェクトで、世界の20集団の匿名のおよそ2,000人について塩基配列解読が行われることになっている。今回の最初の論文では、 ハイスループット基盤技術を用いる全ゲノム塩基配列解読のための3つの戦略が検討されており、このプロジェクトの予備段階の成果が示されている。ここで報 告されているのは、3つの集団の179人についての低カバー率の全ゲノム塩基配列、母・父・子という3人組の2セットについての高カバー率の塩基配列、お よび7つの集団からの697人についてのエキソンを標的とした塩基配列である（Article p.1061, N&V p.1050）。 ['1050']

• ４）視覚型の脳–マシンインターフェース

  Nature 467 (October 2010)

  脳は、外界から入るたくさんの感覚刺激のうち少数の刺激に集中して情報処理するために、刺激を常時選別しなければならない。内側側頭葉（MTL）のニュー ロンは、特定の視覚対象に選択的に応答し、その活動は認知機能によって調節されることが知られている。今回Cerfたちは、新しい脳–マシンインター フェースを構築した。これを用いて、神経外科処置を受けた被験者に2つの像が重なったコンピューター画像を見せ、一方の像をフェードインもしくはフェード アウトするよう求めたところ、被験者はすぐに、異なる大脳半球や小領域にあるMTLニューロンの活動を調節することを学習し、特定のニューロンの発火率を 上げると同時にほかのニューロンの発火率を下げて、合成画像の内容を制御できるようになった。この研究結果は、ヒトが自分の脳の内部にある視覚ニューロン の活動を調節できること、またそうした活動を解読してデバイスを制御できることの直接的な証拠となる。このようなインターフェースデバイスによって、例え ば閉じ込め症候群や運動ニューロン疾患など、さまざまな神経障害を抱える患者のコミュニケーションを補助することが、将来可能になると期待される。

• ５）消化器がんの発症因子ETV1

  Nature 467 (October 2010)

  消化管間質腫瘍（GIST）は、消化管の筋組織中に存在して電気的な律動的運動を生じるカハール介在細胞から発生する。今回Chiたちは、転写因子 ETV1がこれらの細胞の発生に必要であり、また腫瘍の発生も促進させることを示している。GISTで変異によって活性化されていることの多いKIT遺 伝子は、ETV1の安定化促進などにより、ETV1と協同してカハール介在細胞を形質転換させる。ETV1はすべてのGISTに多量に存在していて診断用 のバイオマーカー候補になると思われ、またETV1遮断薬は薬剤耐性をもつGISTに対して効力を発揮するかもしれない。

• ６）膵臓がんの時間経過

  Nature 467 (October 2010)

  C Iacobuzio-Donahueたちは、全ゲノムにわたるエキソーム塩基配列解読により、同じ患者の原発性膵がんと複数の転移巣の解析を行った。腫瘍 は別々のサブクローンからなることがわかり、それぞれの転移性がんクローンが原発性腫瘍の中で進化してきた道筋が明らかにされ、腫瘍の進行の時間スケール が推定された。これらのデータに基づいて、膵臓での腫瘍発生から親となる非転移性腫瘍の形成までの平均期間は11.8年、指標となる転移性クローンが発生 するにはさらに6.8年かかると著者たちは推定している。このデータは、がんを比較的早期の形で検出できる可能性のある期間がかなり長いことを示してい る。一方、P Campbellたちは次世代シーケンシング技術を使って、膵臓がんの患者13人で染色体再編成を検出した。この結果は、患者間でゲノムにかなりの不均質 性があることを明らかにしており、ゲノム不安定化が現在進行中で、転移形成過程で進化が起こることを示している。しかし、調べたほとんどの患者で、見つ かった遺伝子再編成の半分以上はすべての転移性と原発性腫瘍に存在しており、これらが膵臓がんの初期および進行期での治療介入の標的候補となることが示さ れた。

  
  

• ７）動原体と微小管の相互作用

  Nature 467 (October 2010)

  真核細胞は、分裂する際に遺伝物質を2つの娘細胞に正しく分配する必要がある。この過程には、動原体とよばれる染色体上の特定領域と紡錘体微小管との相互 作用がかかわっている。Alushinたちは、動原体の必須タンパク質成分であるNdc80複合体と微小管との相互作用を、低温電子顕微鏡を使って再構築 した。得られた構造では、Ndc80複合体が自己オリゴマー形成して直線的に並び、これが微小管を袖状に覆うことが明らかになった。この並び方によって、 微小管特有の動的変化を介して染色体を動かせる。このNdc80複合体と微小管の相互作用の特性から、動原体と微小管の結合をオーロラBキナーゼがリン酸 化によって調節する仕組みが示唆される。

  
  

• ８）都市はどのようにして科学研究を育て、科学はどのようにしたら都市を維持できるのか

  Nature 467 (October 2010)

  世界人口の半数以上は都市に住んでいる。人々のこのような密集状態は、公害や貧困、病気、犯罪など、世界が抱える重大な問題の温床となっている。しかし時 として、人類は都市で最良の状態となることもある。そして今週号の一連の特集記事や論評で述べられているように、科学は都市に重要であり、都市もまた科学 に重要である。都市には世界トップクラスの大学の大半が存在し（p.900）、科学は主要な都市問題のいくつかを解決するのに役立っている （p.902）。また、都市が今後、持続可能な形で成長していこうとするなら、多くの分野の科学者たちの多大な貢献が不可欠となるだろう（p.912）。 この特集の全容についてはp.899をご覧いただきたい。

• ９）権力につながる道：言語の進化系統樹を使ってオーストロネシア社会における政治の複雑性の変化をたどる

  Nature 467 (October 2010)

  オーストロネシア社会で使われている言語に基づく系統発生学的分析を用いて、複雑な社会の発達と衰退に関する相いれないモデルの検証が行われた。今 回の知見は、複雑性の拡大が逐次的に起こる傾向があるのに対し、衰退には急激なものがありうることを示唆している。表紙は、キャプテン・クックの2回目の 航海に同行した画家William Hodgesによる「オパルに集結したオタヘイティ（タヒチ）の艦隊」である（Article p.801,

An otherwise healthy 40-year-old

NEJMの新着を眺めていたら面白い英語表現に気がついた。いつも楽しみにしているmedical imageなのだが、今週はややマニアック（私には・・）なpseudoathetosisという病態で、興味は湧かないが、症例報告の最初の一文に目を奪われた。

　　　　　　An otherwise healthy 40-year-old man presented with a 3-week history of paresthesia and inability to control his hands.

このotherwise がいたく気に入ってしまったわけだ。
この文章「Xさえなければねえ、至って健康な人なんだが・・・」というような雰囲気がある。まあ普通に言えば「３週間続くパレステジアと両手がうまく動かせなくなったこと以外は全く健常な40歳男性・・・」と訳されるだろう。

くだけ過ぎの表現かしらん。このあたりのニュアンスがわからない。「An otherwise healthy」でググると一億件以上ヒットするので、よく使われる表現だと言うことはわかる。日本語としてはヒットしないので、これ日本人にはピットフォールの表現かもしれない。英語関係者のご意見を伺いたいものだ。

でも便利な表現だ。気に入ったぞ。もともとotherwise は昔から好きな単語だったけどねえ。

高率に変異を起こす遺伝子ARID1A：NEJM続報

先日卵巣の明細胞癌で高率に変異を起こす遺伝子ARID1Aについてサイエンスの報告をnoteしたが、NEJMにも同様の報告が載っていた。こちらも55/119 (46%) であり、この遺伝子は知られている癌関連遺伝子の中でも極めて高率に再現性良く（といっても2報）変異を起こす遺伝子ということになるかもしれないね。追加であるがendometorioid carcinoma（卵巣）でも10/33 (30%)と高率に変異を起こしている。

ARID1A Mutations in Endometriosis-Associated Ovarian Carcinomas

Kimberly C. Wiegand, B.Sc., Sohrab P. Shah, Ph.D., Osama M. Al-Agha, M.D., Yongjun Zhao, D.V.M., Kane Tse, B.Sc., Thomas Zeng, M.Sc., Janine Senz, B.Sc., Melissa K. McConechy, B.Sc., Michael S. Anglesio, Ph.D., Steve E. Kalloger, B.Sc., Winnie Yang, B.Sc., Alireza Heravi-Moussavi, Ph.D., Ryan Giuliany, B.Sc., Christine Chow, B.M.L.Sc., John Fee, B.Sc., Abdalnasser Zayed, B.Sc., Leah Prentice, Ph.D., Nataliya Melnyk, B.Sc., Gulisa Turashvili, M.D., Ph.D., Allen D. Delaney, Ph.D., Jason Madore, M.Sc., Stephen Yip, M.D., Ph.D., Andrew W. McPherson, B.A.Sc., Gavin Ha, B.Sc., Lynda Bell, R.T., Sian Fereday, B.Sc., Angela Tam, B.Sc., Laura Galletta, B.Sc., Patricia N. Tonin, Ph.D., Diane Provencher, M.D., Dianne Miller, M.D., Steven J.M. Jones, Ph.D., Richard A. Moore, Ph.D., Gregg B. Morin, Ph.D., Arusha Oloumi, Ph.D., Niki Boyd, Ph.D., Samuel A. Aparicio, B.M., B.Ch., Ph.D., Ie-Ming Shih, M.D., Ph.D., Anne-Marie Mes-Masson, Ph.D., David D. Bowtell, Ph.D., Martin Hirst, Ph.D., Blake Gilks, M.D., Marco A. Marra, Ph.D., and David G. Huntsman, M.D.

N Engl J Med 2010; 363:1532-1543October 14, 201

Background

Ovarian clear-cell and endometrioid carcinomas may arise from endometriosis, but the molecular events involved in this transformation have not been described.

Methods

We sequenced the whole transcriptomes of 18 ovarian clear-cell carcinomas and 1 ovarian clear-cell carcinoma cell line and found somatic mutations in ARID1A (the AT-rich interactive domain 1A [SWI-like] gene) in 6 of the samples. ARID1A encodes BAF250a, a key component of the SWI–SNF chromatin remodeling complex. We sequenced ARID1A in an additional 210 ovarian carcinomas and a second ovarian clear-cell carcinoma cell line and measured BAF250a expression by means of immunohistochemical analysis in an additional 455 ovarian carcinomas.

Results

ARID1A mutations were seen in 55 of 119 ovarian clear-cell carcinomas (46%), 10 of 33 endometrioid carcinomas (30%), and none of the 76 high-grade serous ovarian carcinomas. Seventeen carcinomas had two somatic mutations each. Loss of the BAF250a protein correlated strongly with the ovarian clear-cell carcinoma and endometrioid carcinoma subtypes and the presence of ARID1A mutations. In two patients, ARID1A mutations and loss of BAF250a expression were evident in the tumor and contiguous atypical endometriosis but not in distant endometriotic lesions.

Conclusions

These data implicate ARID1A as a tumor-suppressor gene frequently disrupted in ovarian clear-cell and endometrioid carcinomas. Since ARID1A mutation and loss of BAF250a can be seen in the preneoplastic lesions, we speculate that this is an early event in the transformation of endometriosis into cancer. (Funded by the British Columbia Cancer Foundation and the Vancouver General Hospital–University of British Columbia Hospital Foundation.)

17年：膵癌の17年と大腸癌の17年

ジョーンズらの大腸癌の時系列研究でも、今回の膵臓癌の研究でも最初の突然変異から最終段階までにかかる時間は17年ということであった。これ臨床家には納得のいく数字であろうか？

一般には膵癌と大腸癌では受ける印象が大違いである。膵癌は小さな腫瘍を見つけても、全く安心できない。逆に大腸癌の小さなものの場合、ほとんど良性の扱いに近いのが現状だ。物理的な大きさが同じくらいであったとしても膵癌と大腸癌では甚だしく扱いが異なるのだ。

この17年にはどんな意味があるのだろう？膵癌はもっと短期間で激しく育ってくるものと思っていたので、小生ややとまどう。
両者の17年にはどんな違いがあるのだろう？？

膵癌の転移巣のゲノム解析：Vogelsteinらのnature

Vogelsteinらのグループはここ数年、大腸癌や膵臓癌のシークエンスを詳細に行い

（１）一個体あたりの平均的な突然変異数（70内外）
（２）原発巣と転移巣についての遺伝子変異の違いについての考察（原則変わらん）
（３）driver遺伝子とpassenger遺伝子の違い（driverが大事）
（４）シグナル・パスウェイ遺伝子大事（どれかがやられれば癌になる）
（５）癌の時系列（大腸癌では17年～～）
などという成果を出してきた。

今回nature誌に同様の研究で「膵臓癌」の成果を報告している。

Nature 467, 1114-1117 (28 October 2010) | Received 11 May 2010; Accepted 15 September 2010; Published online 27 October 2010

Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of pancreatic cancer

Shinichi Yachida^1,7, Siân Jones^2,7, Ivana Bozic³, Tibor Antal^3,4, Rebecca Leary², Baojin Fu¹, Mihoko Kamiyama¹, Ralph H. Hruban^1,5, James R. Eshleman¹, Martin A. Nowak³, Victor E. Velculescu², Kenneth W. Kinzler², Bert Vogelstein² & Christine A. Iacobuzio-Donahue^1,5,6

1. Department of Pathology, The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland 21231, USA
2. The Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics and The Howard Hughes Medical Institute at The Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Baltimore, Maryland 21231, USA
3. Program for Evolutionary Dynamics, Department of Mathematics, Department of Organismic and Evolutionary Biology, Harvard University, Cambridge, Massachusetts 02138, USA
4. School of Mathematics, University of Edinburgh, Edinburgh EH9 3JZ, UK
5. Department of Oncology, The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland 21231, USA
6. Department of Surgery, The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland 21231, USA
7. These authors contributed equally to this work.

Abstract

Metastasis, the dissemination and growth of neoplastic cells in an organ distinct from that in which they originated^{1, 2}, is the most common cause of death in cancer patients. This is particularly true for pancreatic cancers, where most patients are diagnosed with metastatic disease and few show a sustained response to chemotherapy or radiation therapy³. Whether the dismal prognosis of patients with pancreatic cancer compared to patients with other types of cancer is a result of late diagnosis or early dissemination of disease to distant organs is not known. Here we rely on data generated by sequencing the genomes of seven pancreatic cancer metastases to evaluate the clonal relationships among primary and metastatic cancers. We find that clonal populations that give rise to distant metastases are represented within the primary carcinoma, but these clones are genetically evolved from the original parental, non-metastatic clone. Thus, genetic heterogeneity of metastases reflects that within the primary carcinoma. A quantitative analysis of the timing of the genetic evolution of pancreatic cancer was performed, indicating at least a decade between the occurrence of the initiating mutation and the birth of the parental, non-metastatic founder cell. At least five more years are required for the acquisition of metastatic ability and patients die an average of two years thereafter. These data provide novel insights into the genetic features underlying pancreatic cancer progression and define a broad time window of opportunity for early detection to prevent deaths from metastatic disease.

要旨概略は以下である

7例の転移性膵癌患者の原発巣と転移巣腫瘍をゲノムシークエンスし、そのクローナリティの違いをシークエンスレベルで解明したい。

まず転移巣を特徴づけるクローンは、すでに原発巣のサブクローンとして存在しており、転移巣それぞれのクローンといえども原発巣の元々のクローンから分化したクローンであることがわかった。すなわち転移巣の多型性―ヘテロなクローン集団としての転移巣―はすべて原発巣の中にすでに存在していたということ。膵臓癌の時系列解析によると最初の突然変異からオリジナルの原発巣が生じるまでに10年。転移クローンが生じるまでにそれから5年。その後平均すると2年で患者は亡くなる。

研究内容：7人の解剖例で転移巣と原発巣を採取し細胞株を作成した。この研究は2年前のジョーンズの研究の延長である。ジョーンズの研究では24例の膵臓癌を用いたが、この7人はその中に含まれる。以前の研究では388遺伝子内に426突然変異が見出された。原発巣当たり（一人あたり）61個の突然変異。

詳しいことはオリジナルを詳細に読むべきだが、概略のストーリーはこうだ。

まず膵癌では原発固有クローンの塊（みたいなもの）がありここに蓄積されている遺伝子変異をfounder変異と呼ぶ。この変異はその膵癌全体で見つかる変異遺伝子全変異の64％程度を占める。その塊の周りに小さなクローンがいくつもあり、それぞれの小クローンはfounder変異＋αの変異（この付加変異をprogressor変異と呼ぶ）を更に獲得している。ある患者を例に詳細を述べよう。患者Pa8ではparentクローンが確立されたのち最初にできるサブクローンは腹膜播種を起こすクローンであった。parentクローンに新たに3個の変異を獲得したサブクローンが原発巣と播種層に見出されたわけだ。すなわち播種巣とidenticalなクローンが原発巣にもあるのだ。これ以上に複雑な6種類以上の付加クローン（それぞれ＋αの数が異なる）が同定されており、最も多いクローンでは30個程度の変異が付加されている。この最大変異を持つクローンは肺転移巣と遺伝学的に同一のクローンであるが、このクローンすらも原発巣ではparental cloneのそばにいらしゃるのである。

遠隔転移巣に見られるクローンも原発巣で育ったもの・・・というのが当論文のミソである。

基本的に「癌は臨床的に見つかる時点でその遺伝子変異はほぼ完成されている」というのがVogelsteinらのグループの近年の主張であり、厳密な研究成果である。

研究の源流は　↓　にある。

１）2007年11月29日木曜日
Laura D.Woodの大腸癌遺伝子解析

The Genomic Landscapes of Human Breast and Colorectal Cancers

Science 16 November 2007:Vol. 318. no. 5853, pp. 1108 - 1113

２）　2008年4月26日土曜日
大腸癌肝転移全ゲノムシークエンス：Vogelstein

Comparative lesion sequencing provides insights into tumor evolution

Siân Jones, Wei-dong Chen, Giovanni Parmigiani, Frank Diehl, Niko Beerenwinkel, Tibor Antal, Arne Traulsen, Martin A. Nowak, Christopher Siegel, Victor E. Velculescu, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein, Joseph Willis, and Sanford D. Markowitz
PNAS | March 18, 2008 | vol. 105 | no. 11 | 4283-4288

イルミナのシークエンサーのアジア頒布数

東アジアの諸国にシークエンサーが何台あるのかなどという週刊誌的地図が今週号のnatureには出ている。 北京ゲノムセンター（実は香港あるいは深圳にゲノムセンターはある）にあの有名なイルミナ高速シークエンサーが数多くあることは知っていたが、なんだか情けないぞ、ニッポン。これイルミナ社の正確な販売台数に基づく正確なデータなんだろうな・・・ 我がニッポンは韓国よりも少ない。台湾とほぼ同じ。こんなに少ないとは知らなかった。

大腿骨骨折を整理する

大腿骨骨折には2種類あると考えよう。折れる場所である。旧来の分類とされる内側・外側という分類があり、これが頚部と転子部（転子下）に対応するようであるが、現状使われる用語としては頚部と転子部（転子下）骨折が主流。

頚部とそれ以外の分け方というのは、治療法（手術法）の違いと関連することになる。

1. 頚部骨折の大多数の患者は骨頭置換術を受けることになるとみて良いであろう。余程転移のない安定した状態で病院に来た場合のみスクリューやピンを打ち込まれることになる。（キャンセラススクリュー、ハンソンピン）逆に骨頭置換より大きな手術としてTHA total hip arthroplasty （人工股関節置換術）
2. 転子部あるいは転子下の場合（骨頭が生き残る可能性が大きい）CHS （compression hip screw） と呼ばれるスクリューやガンマーネイルが使われる。
   

図の引用は八王子整形
http://www.hachiouji-seikei.com/search/detail.php?order=eny1&recid=237






































そこで大胆にして時代に逆行するような提案あるいは疑問であるが・・・・・

本当に手術しなくては治らないのだろうか？大腿骨頸部骨折

昔はよく牽引していたものだよね。

「私はなるだけ人工物をいれる治療をしないようにしたい」と宣言し・・・・・・・

時間がかかることを患者に覚悟させ、骨壊死・偽関節化を怖れながらも、更に筋の萎縮と運動能力の低下を危惧しながらも、保存的に治療することを基本治療方針とする整形外科医はいないのだろうか？　　

循環器内科のペースメーカー。外科医の消化管自動吻合器等々。整形外科医の人工関節等々。いずれも異常に高価なのだ。悪くはないんだが、すべて米国が儲かるようになっている。これでは在院日数をいくら短縮しても追いつかない。