2010年11月2日火曜日

膵癌の転移巣のゲノム解析：Vogelsteinらのnature

Vogelsteinらのグループはここ数年、大腸癌や膵臓癌のシークエンスを詳細に行い

（１）一個体あたりの平均的な突然変異数（70内外）
（２）原発巣と転移巣についての遺伝子変異の違いについての考察（原則変わらん）
（３）driver遺伝子とpassenger遺伝子の違い（driverが大事）
（４）シグナル・パスウェイ遺伝子大事（どれかがやられれば癌になる）
（５）癌の時系列（大腸癌では17年～～）
などという成果を出してきた。

今回nature誌に同様の研究で「膵臓癌」の成果を報告している。

Nature 467, 1114-1117 (28 October 2010) | Received 11 May 2010; Accepted 15 September 2010; Published online 27 October 2010

Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of pancreatic cancer

Shinichi Yachida1,7, Siân Jones2,7, Ivana Bozic3, Tibor Antal3,4, Rebecca Leary2, Baojin Fu1, Mihoko Kamiyama1, Ralph H. Hruban1,5, James R. Eshleman1, Martin A. Nowak3, Victor E. Velculescu2, Kenneth W. Kinzler2, Bert Vogelstein2 & Christine A. Iacobuzio-Donahue1,5,6

  1. Department of Pathology, The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland 21231, USA
  2. The Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics and The Howard Hughes Medical Institute at The Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Baltimore, Maryland 21231, USA
  3. Program for Evolutionary Dynamics, Department of Mathematics, Department of Organismic and Evolutionary Biology, Harvard University, Cambridge, Massachusetts 02138, USA
  4. School of Mathematics, University of Edinburgh, Edinburgh EH9 3JZ, UK
  5. Department of Oncology, The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland 21231, USA
  6. Department of Surgery, The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland 21231, USA
  7. These authors contributed equally to this work.

Metastasis, the dissemination and growth of neoplastic cells in an organ distinct from that in which they originated1, 2, is the most common cause of death in cancer patients. This is particularly true for pancreatic cancers, where most patients are diagnosed with metastatic disease and few show a sustained response to chemotherapy or radiation therapy3. Whether the dismal prognosis of patients with pancreatic cancer compared to patients with other types of cancer is a result of late diagnosis or early dissemination of disease to distant organs is not known. Here we rely on data generated by sequencing the genomes of seven pancreatic cancer metastases to evaluate the clonal relationships among primary and metastatic cancers. We find that clonal populations that give rise to distant metastases are represented within the primary carcinoma, but these clones are genetically evolved from the original parental, non-metastatic clone. Thus, genetic heterogeneity of metastases reflects that within the primary carcinoma. A quantitative analysis of the timing of the genetic evolution of pancreatic cancer was performed, indicating at least a decade between the occurrence of the initiating mutation and the birth of the parental, non-metastatic founder cell. At least five more years are required for the acquisition of metastatic ability and patients die an average of two years thereafter. These data provide novel insights into the genetic features underlying pancreatic cancer progression and define a broad time window of opportunity for early detection to prevent deaths from metastatic disease.

要旨概略は以下である

7例の転移性膵癌患者の原発巣と転移巣腫瘍をゲノムシークエンスし、そのクローナリティの違いをシークエンスレベルで解明したい。

まず転移巣を特徴づけるクローンは、すでに原発巣のサブクローンとして存在しており、転移巣それぞれのクローンといえども原発巣の元々のクローンから分化したクローンであることがわかった。すなわち転移巣の多型性―ヘテロなクローン集団としての転移巣―はすべて原発巣の中にすでに存在していたということ。膵臓癌の時系列解析によると最初の突然変異からオリジナルの原発巣が生じるまでに10年。転移クローンが生じるまでにそれから5年。その後平均すると2年で患者は亡くなる。

研究内容：7人の解剖例で転移巣と原発巣を採取し細胞株を作成した。この研究は2年前のジョーンズの研究の延長である。ジョーンズの研究では24例の膵臓癌を用いたが、この7人はその中に含まれる。以前の研究では388遺伝子内に426突然変異が見出された。原発巣当たり（一人あたり）61個の突然変異。

 詳しいことはオリジナルを詳細に読むべきだが、概略のストーリーはこうだ。

まず膵癌では原発固有クローンの塊（みたいなもの）がありここに蓄積されている遺伝子変異をfounder変異と呼ぶ。この変異はその膵癌全体で見つかる変異遺伝子全変異の64％程度を占める。その塊の周りに小さなクローンがいくつもあり、それぞれの小クローンはfounder変異＋αの変異（この付加変異をprogressor変異と呼ぶ）を更に獲得している。ある患者を例に詳細を述べよう。患者Pa8ではparentクローンが確立されたのち最初にできるサブクローンは腹膜播種を起こすクローンであった。parentクローンに新たに3個の変異を獲得したサブクローンが原発巣と播種層に見出されたわけだ。すなわち播種巣とidenticalなクローンが原発巣にもあるのだ。これ以上に複雑な6種類以上の付加クローン（それぞれ＋αの数が異なる）が同定されており、最も多いクローンでは30個程度の変異が付加されている。この最大変異を持つクローンは肺転移巣と遺伝学的に同一のクローンであるが、このクローンすらも原発巣ではparental cloneのそばにいらしゃるのである。

遠隔転移巣に見られるクローンも原発巣で育ったもの・・・というのが当論文のミソである。

基本的に「癌は臨床的に見つかる時点でその遺伝子変異はほぼ完成されている」というのがVogelsteinらのグループの近年の主張であり、厳密な研究成果である。

研究の源流は　↓　にある。

１）2007年11月29日木曜日
Laura D.Woodの大腸癌遺伝子解析

The Genomic Landscapes of Human Breast and Colorectal Cancers

Science 16 November 2007:Vol. 318. no. 5853, pp. 1108 - 1113

２）　2008年4月26日土曜日
大腸癌肝転移全ゲノムシークエンス：Vogelstein

Comparative lesion sequencing provides insights into tumor evolution

Siân Jones, Wei-dong Chen, Giovanni Parmigiani, Frank Diehl, Niko Beerenwinkel, Tibor Antal, Arne Traulsen, Martin A. Nowak, Christopher Siegel, Victor E. Velculescu, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein, Joseph Willis, and Sanford D. Markowitz
PNAS | March 18, 2008 | vol. 105 | no. 11 | 4283-4288

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