久しぶりのVogelsteinのnatureはmtヘテロプラスミー

Nature advance online publication 3 March 2010 | doi:10.1038/nature08802; Received 4 November 2009; Accepted 6 January 2010; Published online 3 March 2010

Heteroplasmic mitochondrial DNA mutations in normal and tumour cells

Yiping He¹, Jian Wu¹, Devin C. Dressman¹, Christine Iacobuzio-Donahue², Sanford D. Markowitz³, Victor E. Velculescu¹, Luis A. Diaz Jr¹, Kenneth W. Kinzler¹, Bert Vogelstein¹ & Nickolas Papadopoulos¹

1. The Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics and The Howard Hughes Medical Institute at The Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Baltimore, Maryland 21231, USA
2. Department of Pathology, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland 21231, USA
3. Departments of Medicine, and Ireland Cancer Center, at Case Western Reserve University and Case Medical Center of University Hospitals of Cleveland, and The Howard Hughes Medical Institute, Cleveland, Ohio 44106, USA

Correspondence to: Bert Vogelstein¹Nickolas Papadopoulos¹ Correspondence and requests for materials should be addressed to B.V. (Email: vogelbe@jhmi.edu) or N.P. (Email: npapado1@jhmi.edu).

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The presence of hundreds of copies of mitochondrial DNA (mtDNA) in each human cell poses a challenge for the complete characterization of mtDNA genomes by conventional sequencing technologies¹. Here we describe digital sequencing of mtDNA genomes with the use of massively parallel sequencing-by-synthesis approaches. Although the mtDNA of human cells is considered to be homogeneous, we found widespread heterogeneity (heteroplasmy) in the mtDNA of normal human cells. Moreover, the frequency of heteroplasmic variants varied considerably between different tissues in the same individual. In addition to the variants identified in normal tissues, cancer cells harboured further homoplasmic and heteroplasmic mutations that could also be detected in patient plasma. These studies provide insights into the nature and variability of mtDNA sequences and have implications for mitochondrial processes during embryogenesis, cancer biomarker development and forensic analysis. In particular, they demonstrate that individual humans are characterized by a complex mixture of related mitochondrial genotypes rather than a single genotype.

久しぶりのVogelsteinのnatureはミトコンドリアのヘテロプラスミーの度合いが正常細胞、癌、個人差、組織間で違うことをパラレル・シークエンスで明らかにしたというものだ。同じ個人でも組織によって違うというのが面白い（ボクには個人的に）。ミトコンドリアは一細胞中に数百のコピーがある。細胞分裂に際しては、通常のゲノムＤＮＡのように１：１に正確に分配されるわけではなく、そこにあるコピーーがえいや！と2分され、分配されてしまう。へテロプラスミーとは一細胞中の多くのミトコンドリア遺伝子コピーがヘテロである現象が病気に関連することを言う。親からヘテロ状態がそのまま伝わるのだが、受精卵子の初期状態は同じ母親でも異なるわけだ。突然変異mtゲノムが多く含まれる卵子とそうでない卵子があるということである。（言わずもがなであるが、精子はミトコンドリアゲノムを持たないので、ミトコンドリアは母性遺伝である）変異mtゲノムコピーが多い卵細胞が受精した場合、その子孫は当然病気が重くなる。その姉妹はたまたま変異コピーが少ない卵細胞由来の子供だったとしたら病気は軽いのだ。卵細胞にどれくらいの割合で変異ゲノムコピーが移るかは、確率の問題であり、理論的に半分が遺伝すると言った単純なものではないのがミトコンドリア遺伝なのだ。

ヘテロプラスミーは臨床的にはたとえばミトコンドリア脳筋症の母系遺伝の世代間の表現度の差を説明するのに有用である。というかそもそもミトコンドリア脳筋症の研究などがなければヘテロプラスミーなど気が付かれなかった現象なのだと思う。人類遺伝学の中でも結構マニアックな領域であり、当然研究者も少ないはずだ。今後ヘテロプラスミーが話題になる時代がくるのか？面白いかもしれんな。