Activation of Multiple Proto-oncogenic Tyrosine Kinases in Breast Cancer via Loss of the PTPN12 Phosphatase
トリプルネガティブ乳癌(TNBC)とは二つのホルモンレセプター（エストロゲン、プロゲステロン）と成長因子Her2レセプターのいずれもを欠く乳癌であ り、日本人乳癌では１５～２０％を占める。悪性度がより高い癌である。また術前にせよ術後にせよホルモン治療や分子標的療法（ハーセプチンやタイケルプ） が使えないという困ったサブタイプである。必然的に抗がん剤主体の治療ということになる。分子分類でbasal likeと呼ばれるサブタイプと「かなり」オーバーラップしているというが、まあ８０％というのが最も進んだ研究成果であろう（先日のNEJM総説）。
こ のTNBCを起こす分子基盤として PTPN12が関与しているというのが今回のセル論文の骨子である。この PTPN12とはチロシンフォスファターゼでありファスファターゼであるから「よい子ちゃん」役であるーーつまり腫瘍抑制遺伝子の可能性があるというものである。そしてこのPTPN12は一番下にある図のごとくEGFR、Her2などの上流にあってこれらを制御する。
ざっと眺めてみたが、vitro系の実験はさすがに素晴らしい。でも小生は臨床サイドの人間なので「実際のヒト乳癌TNBCでの突然変異の頻度は？」と問いたくなる。
(1)まず遺伝子変異は・・・？ これはあるのである。素晴らしい。しかしその頻度は低い。
Tumor-type PTPN12-mutant
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ER- / HER2- 4/83 (4.8%)
ER+ or HER2+ 0/202 (0.0%) p<0.001
説明するまでもないことであるが、285例の乳癌で変異は4例である。しかしTNBCでない乳癌202例に突然変異症例は一例もない。一方ヒト乳癌TNBC（PgR情報がないが、まあ良しとしよう）では4例（5%）に突然変異を認めたというものである。低いなあ。
（２）そこで蛋白発現量で見たのがFig4の右下に載っている。引用できないのが残念だが、なに簡単な頻度表である。
ER- / HER2- 70%~の症例でPTPN12抗体発現が陰性
ER+ & HER2- 35%~の症例でPTPN12抗体発現が陰性
ER- & HER2+ 10%~の症例でPTPN12抗体発現が陰性
TNBC乳癌ではPTPN12蛋白発現陰性症例が多い・・・ということを示している。
今後PTPN12 がどのような進歩を見せるのか楽しみである。乳癌ではER,PgR,Her2いずれも治療に結びついている。PTPN12が第４の因子となりうるのか？ あるいは乳癌のPTPN12蛋白発現と予後の関連など大規模検索で見てみたいものである（どうせ直ちに報告されるだろうが・・）
- Among breast cancers, triple-negative breast cancer (TNBC) is the most poorly understood and is refractory to current targeted therapies. Using a genetic screen, we identify the PTPN12 tyrosine phosphatase as a tumor suppressor in TNBC. PTPN12 potently suppresses mammary epithelial cell proliferation and transformation. PTPN12 is frequently compromised in human TNBCs, and we identify an upstream tumor-suppressor network that posttranscriptionally controls PTPN12. PTPN12 suppresses transformation by interacting with and inhibiting multiple oncogenic tyrosine kinases, including HER2 and EGFR. The tumorigenic and metastatic potential of PTPN12-deficient TNBC cells is severely impaired upon restoration of PTPN12 function or combined inhibition of PTPN12-regulated tyrosine kinases, suggesting that TNBCs are dependent on the proto-oncogenic tyrosine kinases constrained by PTPN12. Collectively, these data identify PTPN12 as a commonly inactivated tumor suppressor and provide a rationale for combinatorially targeting proto-oncogenic tyrosine kinases in TNBC and other cancers based on their profile of tyrosine-phosphatase activity.
- Tingting Sun, Nicola Aceto, Kristen L. Meerbrey, Jessica D. Kessler, Chunshui Zhou, Ilenia Migliaccio, Don X. Nguyen, Natalya N. Pavlova, Maria Botero, Jian Huang, Ronald J. Bernardi, Earlene Schmitt, Guang Hu, Mamie Z. Li, Noah Dephoure, Steven P. Gygi, Mitchell Rao, Chad J. Creighton, Susan G. Hilsenbeck, Chad A. Shaw, Donna Muzny, Richard A. Gibbs, David A. Wheeler, C. Kent Osborne, Rachel Schiff, Mohamed Bentires-Alj, Stephen J. Elledge, Thomas F. Westbrook Verna & Marrs McLean
- Department of Biochemistry & Molecular Biology, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, USA Department of Molecular & Human Genetics, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, USA Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, USA Division of Biostatistics, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, USA Dan L. Duncan Cancer Center, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, USA The Lester & Sue Smith Breast Center, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, USA Department of Medicine, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, USA Department of Molecular & Cellular Biology, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, USA The Human Genome Sequencing Center, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, USA Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, Basel CH-4002, Switzerland Howard Hughes Medical Institute, Department of Genetics, Harvard Medical School, Division of Genetics, Brigham & Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA Department of Pathology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA
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