2ヶ月ぶりに論文業界が面白くなりつつある・・・かも

小生の興味が狭いこともあり、新作論文のnoteが無い期間が随分続いた。かれこれ2ヶ月以上新作論文をnoteしていない。もちろん「気を引いた」研究はいくつかあったのだが、noteする気力が湧かなかった。今週、ようやく久方ぶりにnoteしたくなる論文が現れ始めてうれしいのだ。

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Cellにchromothripsisについての新作論文が載っている。

Cell, Volume 148, Issue 1, 59-71, 20 January 2012

Genome Sequencing of Pediatric Medulloblastoma Links Catastrophic DNA Rearrangements with TP53 Mutations

Summary

Genomic rearrangements are thought to occur progressively during tumor development. Recent findings, however, suggest an alternative mechanism, involving massive chromosome rearrangements in a one-step catastrophic event termed chromothripsis. We report the whole-genome sequencing-based analysis of a Sonic-Hedgehog medulloblastoma (SHH-MB) brain tumor from a patient with a germline TP53 mutation (Li-Fraumeni syndrome), uncovering massive, complex chromosome rearrangements. Integrating TP53 status with microarray and deep sequencing-based DNA rearrangement data in additional patients reveals a striking association between TP53 mutation and chromothripsis in SHH-MBs. Analysis of additional tumor entities substantiates a link between TP53 mutation and chromothripsis, and indicates a context-specific role for p53 in catastrophic DNA rearrangements. Among these, we observed a strong association between somatic TP53 mutations and chromothripsis in acute myeloid leukemia. These findings connect p53 status and chromothripsis in specific tumor types, providing a genetic basis for understanding particularly aggressive subtypes of cancer.
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NEJMにはメラノーマ治療の最先端(BRAF inhibitor)での高率な二次癌発生のジレンマが報告されている。

BRAF inhibitorは分子標的薬としては現在もっとも話題が豊富である。なんせあの転移性メラノーマに効果があるというのだから。しかし投与された患者には二次性の皮膚腫瘍が発生することがわかってきた。それらの二次腫瘍の分子生物学的特徴を明らかにしたのが当論文である。

特徴

1. 二次腫瘍は皮膚の扁平上皮癌（あるいはケラトアカントーマ）である。
2. 遺伝子変異はRAS（しかもHRAS主体）である。

興味深い点

1. BRAF inhibitor投与によりメラノーマが縮退する。これRAFシグナルが抑制されることによる。その一方並行シグナルであるRASの突然変異が生じるのは一見理屈に合う話であるが、これは全身の細胞いずれにとってもの話である。そこで大いなる疑問はなぜ二回目も「皮膚なのか？」という話である。大腸であってもいいではないか？
   
   
2. RASの突然変異は誘発されるのか？RASの場合、がん遺伝子であるから、one hitである。そして相当強い選択圧になると思われる。そんなものが誘発されるとは思えない。とすれば、ヒトの体内では予想以上にRASの突然変異が起こっているのかもしれない。そして通常の環境ではそれはそこまで強く生き延びてくるわけではないということ？
   
   
3. ただしBRAF inhibitor投与環境下では状況がことなるのか？そのような環境ではRAS変異クローンがすくすく育ってくるということなのだろうな。
   
   
4. さらになぜにHRAS変異なのだ？　KRASではないのだね。
   
   
5. 以上の局面はMEK　inhibitorで治療可能であるというが、なんともしまらない話になる。臨床現場で追いかけごっこは、実際つらい。

N Engl J Med 2012; 366:207-215January 19, 2012

RAS Mutations in Cutaneous Squamous-Cell Carcinomas in Patients Treated with BRAF Inhibitors

Fei Su, Ph.D., Amaya Viros, M.D., Carla Milagre, Ph.D., Kerstin Trunzer, Ph.D., Gideon Bollag, Ph.D., Olivia Spleiss, Ph.D., Jorge S. Reis-Filho, M.D., Ph.D., Xiangju Kong, M.S., Richard C. Koya, M.D., Ph.D., Keith T. Flaherty, M.D., Paul B. Chapman, M.D., Min Jung Kim, Ph.D., Robert Hayward, B.S., Matthew Martin, Ph.D., Hong Yang, M.S., Qiongqing Wang, Ph.D., Holly Hilton, Ph.D., Julie S. Hang, M.S., Johannes Noe, Ph.D., Maryou Lambros, Ph.D., Felipe Geyer, M.D., Nathalie Dhomen, Ph.D., Ion Niculescu-Duvaz, Ph.D., Alfonso Zambon, Ph.D., Dan Niculescu-Duvaz, Ph.D., Natasha Preece, B.A., Lídia Robert, M.D., Nicholas J. Otte, B.A., Stephen Mok, B.A., Damien Kee, M.B., B.S., Yan Ma, Ph.D., Chao Zhang, Ph.D., Gaston Habets, Ph.D., Elizabeth A. Burton, Ph.D., Bernice Wong, B.S., Hoa Nguyen, B.A., Mark Kockx, M.D., Ph.D., Luc Andries, Ph.D., Brian Lestini, M.D., Keith B. Nolop, M.D., Richard J. Lee, M.D., Andrew K. Joe, M.D., James L. Troy, M.D., Rene Gonzalez, M.D., Thomas E. Hutson, M.D., Igor Puzanov, M.D., Bartosz Chmielowski, M.D., Ph.D., Caroline J. Springer, Ph.D., Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., Roger S. Lo, M.D., Ph.D., Antoni Ribas, M.D., Ph.D., and Richard Marais, Ph.D.

Background
Cutaneous squamous-cell carcinomas and keratoacanthomas are common findings in patients treated with BRAF inhibitors.

Methods
We performed a molecular analysis to identify oncogenic mutations (HRAS, KRAS, NRAS, CDKN2A, and TP53) in the lesions from patients treated with the BRAF inhibitor vemurafenib. An analysis of an independent validation set and functional studies with BRAF inhibitors in the presence of the prevalent RAS mutation was also performed.

Results
Among 21 tumor samples, 13 had RAS mutations (12 in HRAS). In a validation set of 14 samples, 8 had RAS mutations (4 in HRAS). Thus, 60% (21 of 35) of the specimens harbored RAS mutations, the most prevalent being HRAS Q61L. Increased proliferation of HRAS Q61L–mutant cell lines exposed to vemurafenib was associated with mitogen-activated protein kinase (MAPK)–pathway signaling and activation of ERK-mediated transcription. In a mouse model of HRAS Q61L–mediated skin carcinogenesis, the vemurafenib analogue PLX4720 was not an initiator or a promoter of carcinogenesis but accelerated growth of the lesions harboring HRAS mutations, and this growth was blocked by concomitant treatment with a MEK inhibitor.

Conclusions
Mutations in RAS, particularly HRAS, are frequent in cutaneous squamous-cell carcinomas and keratoacanthomas that develop in patients treated with vemurafenib. The molecular mechanism is consistent with the paradoxical activation of MAPK signaling and leads to accelerated growth of these lesions.
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