iWatchと不整脈モニター：ついにNEJM論文で・・

iWatchと不整脈モニター

久しぶりの投稿である。NEJMに「iWatchと不整脈モニター」の論文報告が載った。このテーマは従前より知られていたこと（すなわちアップルがiWatchを販促するのにデモしていたいわば『売り』であった）だから、とても興味があったわけだ。

かつてiPhoneが売りに出されて重心動揺計が内蔵された頃、スタンフォード大学がパーキンソン症候群の患者さんにiPhoneをつけてもらい、出たばかりの新薬（歩行動揺を抑える作用がある薬）の治験を開始したことがあった。たった一日で５万人？の治験参加者を得ることができたというニュースに驚愕したことがあった。米国でも治験参加者を５万人集めるには数十箇所の医療センターが協力して１年はかかる（日本では未来永劫、こんな数字絶対無理！！）と言われていた大規模治験があっというまにできたことと、患者からは治験センターに「毎日リアルデータ」が患者の知らないうちに送られてくるという斬新なシステムに驚いたことがあった。あれから10年くらいたつかな。

今回の不整脈とはもちろん心房細動（af）でありエンドポイントは脳梗塞の発症予防なのだ。これは素晴らしいプロジェクトだと思う。高齢者増えると心房細動は急増する。ということは脳梗塞も急増する。脳梗塞は治療可能である。しかしADLは確実にさがる。確実に下がったADLを持つ患者が長生きする時代である。政府や世間が騒ぐ「健康寿命」を大きく損なうのが脳梗塞であり、その大きな原因の一つがafである。だいたいほとんどの人は自分にafがあるなんて知らない。ほとんどの脳梗塞はいきなり襲ってくるはずなのだ。

予防しかない。一歩譲って予測しかない。

Large-Scale Assessment of a Smartwatch to Identify Atrial Fibrillation 

  November 14, 2019
N Engl J Med 2019; 381:1909-1917

Abstract

BACKGROUND

Optical sensors on wearable devices can detect irregular pulses. The ability of a smartwatch application (app) to identify atrial fibrillation during typical use is unknown.

METHODS

Participants without atrial fibrillation (as reported by the participants themselves) used a smartphone (Apple iPhone) app to consent to monitoring. If a smartwatch-based irregular pulse notification algorithm identified possible atrial fibrillation, a telemedicine visit was initiated and an electrocardiography (ECG) patch was mailed to the participant, to be worn for up to 7 days. Surveys were administered 90 days after notification of the irregular pulse and at the end of the study. The main objectives were to estimate the proportion of notified participants with atrial fibrillation shown on an ECG patch and the positive predictive value of irregular pulse intervals with a targeted confidence interval width of 0.10.

RESULTS

We recruited 419,297 participants over 8 months. Over a median of 117 days of monitoring, 2161 participants (0.52%) received notifications of irregular pulse. Among the 450 participants who returned ECG patches containing data that could be analyzed — which had been applied, on average, 13 days after notification — atrial fibrillation was present in 34% (97.5% confidence interval [CI], 29 to 39) overall and in 35% (97.5% CI, 27 to 43) of participants 65 years of age or older. Among participants who were notified of an irregular pulse, the positive predictive value was 0.84 (95% CI, 0.76 to 0.92) for observing atrial fibrillation on the ECG simultaneously with a subsequent irregular pulse notification and 0.71 (97.5% CI, 0.69 to 0.74) for observing atrial fibrillation on the ECG simultaneously with a subsequent irregular tachogram. Of 1376 notified participants who returned a 90-day survey, 57% contacted health care providers outside the study. There were no reports of serious app-related adverse events.

CONCLUSIONS

The probability of receiving an irregular pulse notification was low. Among participants who received notification of an irregular pulse, 34% had atrial fibrillation on subsequent ECG patch readings and 84% of notifications were concordant with atrial fibrillation. This siteless (no on-site visits were required for the participants), pragmatic study design provides a foundation for large-scale pragmatic studies in which outcomes or adherence can be reliably assessed with user-owned devices. (Funded by Apple; Apple Heart Study ClinicalTrials.gov number, NCT03335800. opens in new tab.)

25歳女子の採血：NEJM今週のimage

25歳女子の採血をしたらこんなに色が悪かったんですって。写真Bは小シリンジが動脈血、大シリンジが静脈血である。いきなり外来でこんな採血を見たらおののきます。

さて診断は？あるいは治療は？

気腫性胆嚢炎：最近のNEJM image 気腫性病変は穴場？？

NEJMに投稿するならimageが最も手短であると私は思う。
その際NEJM imageが好きなテーマというのがあるのにお気づきであろうか？

「ある種の皮膚感染症」欧米では一般には見ないが、輸入感染症として啓発しておこうというのであろう。

「気腫性病変」というのもそんなテーマの一つだと思う。

今回の気腫性胆嚢炎は私達外科医にとっては、そんなに珍しい病気ではないし、ここに出てくる胆嚢の写真を見誤る医師はそう多くはないのではないか？それでもNEJMは取り上げるのだ。不思議だが面白い傾向である。どなたか系統的に調べてみるとよいと思います。

Emphysematous Cholecystitis

August 22, 2019
N Engl J Med 2019; 381:e14

An 80-year-old man with a history of hypertension presented to the emergency department with a 2-day history of abdominal pain in the right upper quadrant. The patient was febrile. On physical examination, he had abdominal tenderness in the right upper quadrant, and Murphy’s sign was positive. Laboratory studies revealed a white-cell count of 20,000 per cubic millimeter (reference range, 4000 to 10,000). The alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, bilirubin, and lipase levels were normal. Findings on computed tomography of the abdomen included the presence of air encircling an inflamed gallbladder, with air tracking along the wall of the superior mesenteric vein, and a diagnosis of emphysematous cholecystitis was made. Intravenous broad-spectrum antibiotic agents were initiated, and a laparoscopic cholecystectomy was performed. A gangrenous and perforated gallbladder, including two gallstones, was resected. Bile cultures grew Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. The patient recovered after the surgery and was treated with a 10-day course of antibiotics. At a follow-up visit 4 weeks after discharge from the hospital, he was doing well and reported no abdominal pain.

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Sondes Mhamdi, M.D., Ph.D.
Kais Mhamdi, M.D., Ph.D.
Centre Hospitalier de Dreux, Dreux, France 
kaismhamdi@yahoo.fr

緑膿菌と酢酸ガーゼ：古い治療法だが捨てがたい・・・

最近広範熱傷の方を入院でみている。皮膚移植された大部分は生着順調であるが、わずかに残ったびらんから耐性緑膿菌が出ている。あと少しなのだが、無視はできない。

その昔緑膿菌と私は戦っていた。いろんな感染症が一段落するころ出現する。武田やその他の会社は緑膿菌によく効くという抗生剤を開発し我々も使ったものだが、なかなか難渋したものだ。

いろんな経験から体表の緑膿菌に一番よく効いたのは「お酢」であるというのが、小生の実感である。

私のかつていた大学病院には「酢酸ガーゼ」というものが用意されていた。まあ薄めたお酢にガーゼを浸した容器である。包交車にはそのガラスの容器がいつも載っている。昔はリバノール（アクリノール）も同様にガラスの容器に常備されていて良く使ったものだ。

さてその「酢酸ガーゼ」であるが、文献的根拠はあるのだろうか？

本日偶然その一端にであうことができたのでメモしておく。

Brit, Med. Jの1963年の論文である。0.5%の酢酸溶液でよいとある。

熱傷面は履々緑膿菌によつて汚染される。特に罹患面が尿に浸漬されやすい場合はそうである。この感染において警戒すべぎことは，皮膚深層を破壊するために，初めは表在的皮膚欠損であつたものが，皮膚全層の欠損に変ずることである。従つてできるだけ早く緑膿菌の存在を確認しなければならない。包帯を余り換えない最近の治療法の場合は，緑膿菌は，帯青緑色の膿を認めたとき，その存在が確められるし，また毎日包帯のにおいをかけば，猫の尿に似る独特なにおいでそれと分かることが多い。試験室の検査によると緑膿菌はポリミキシンBあるいは他の抗生物質に対して感受性を示すことが屡々であるが，しかし治療となるとその物質を用いても無効のこがと多い。それでかえつて古くから知られている方法が有効である。すなわち酢酸の0.5％水溶液をガーゼにひたし，これを傷面にあてて包帯する。包帯交換は1日3〜4回とする。3日以内には緑膿菌は傷面には存在しなくなるのである。この治療法は全く特異的で，他の細菌には功を奏さない。なおこの溶液は緑膿菌膀胱炎の膀胱洗滌に用いて甚だ効果的である。酢酸の吸収は全く問題とならない。たとえ僅か吸収されたとしても，酢を茶匙一ぱい口から飲む以上に有害ではない。（Thomas, G. K.：Pseudomonas Infection of Burns, Brit, Med. J., Jan. 19, 191, 1963）


すべての症例に有効であるとは断言できないが、使う抗生剤がなく（耐性だし）本当に困った先生方は参考にしてほしい。なかなかよく効くのである。酢を茶さじ一杯飲む・・と書いてあるが、その程度でもその匂いは強烈である。いかにも効果がありそうな治療法なのだ。

こんな奇遇もある：NEJMのイメージ

今朝は週イチで看護学校に出かけ消化器疾患を教えた。この学校には４年目だが、急速に学生の質が上がっており、教えていて楽しい。看護学校との関わりは３校目でありこれまで２０年くらい教えてきたが、今頃になってこんな思い（良い思い）をすることになるとは思わなかった。熱心によく聞いてくれる。欠席者がいない。小テストをするときちんと勉強してくるので、ほとんどの生徒が９０％近く得点する。なんなんのだろうこれは？

看護師という職業は「比較的高給」を安定的に確保できるということなのか？人気の職業なかしらね。そうであればありがたい。

その看護学校で今日教えてきたのが「結腸憩室症」であるが、この病気の合併症に膀胱瘻があるというようなことを話した。話のときに使ったスライドは下記である。まあ珍しい合併症であるが、出血、穿孔とともに憩室症は時にとても厄介な病態を引き起こすのでなめてはいけない・・・というような話をした。

昼食後 NEJMを見ていたいたら、不思議な写真が出てきた。小生の好きなIMAGES IN CLINICAL MEDICINEである。水中に漂うこの黄色い物体はなんだろうと思って表題をみたら驚いたね。

瘻孔から絞り出されたstoolなんだね。主訴は排尿時の排ガス（？）結局診断はcolovesical fistula（結腸膀胱瘻）である。

手術でよくなったとのことである。

IMAGES IN CLINICAL MEDICINE

Colovesical Fistula

• Akbar N. Ashrafi, M.D., 
• and Rene Sotelo, M.D.

A 72-year-old woman presented to the urology clinic with a 2-week history of passing gas in her urine. Three months earlier, she had been treated for acute diverticulitis, and just before the current presentation she had completed treatment for a urinary tract infection. On physical examination, her abdomen was soft, with no tenderness or distention. Urinalysis was notable for the presence of leukocytes and bacteria, and a urine culture grew Klebsiella pneumoniae. Contrast-enhanced computed tomography of the abdomen and pelvis revealed a pericolonic mass extending from the sigmoid colon to the superior wall of the urinary bladder. Colonoscopy showed diverticulosis of the colon with no tumors or polyps. Cystoscopic examination of the bladder revealed an area of congested edematous bladder mucosa with a central orifice that extruded gas and feculent material, which confirmed the diagnosis of a colovesical fistula (see video). Causes of colovesical fistulas include diverticulitis, inflammatory bowel disease, and bowel or bladder cancer. The patient underwent robot-assisted colovesical fistula repair with sigmoid colon resection. On follow-up 2 months later, the patient was doing well, with no recurrence of symptoms.

UCLAからの症例報告でした。

私には時々こんな奇遇がある。面白いなあ。前回はなんだろう？　好酸球性食道炎だったかな・・・？

電子タバコの爆発：NEJM images

ネットのどこかで電子タバコの爆発で怪我・・という記事を見たのは最近だったが・・

以下はNEJMのイメージに出ていた記事です。

June 20, 2019
N Engl J Med 2019; 380:2460

17歳男子が電子タバコを吸っていたら爆発したんだそうです。CTの 3Dだと下顎骨が折れていますな。

A 17-year-old boy presented to the emergency department with pain and swelling in his jaw 2 hours after an e-cigarette exploded during use. The patient was in a hemodynamically stable condition and had no respiratory distress. He had a circular puncture to the chin, extensive lacerations in his mouth, multiple disrupted lower incisors, and bony incongruity of the left mandible. Reconstructed computed tomography of the head revealed a comminuted and displaced mandibular fracture with disruption of the left central and lateral incisors (Panel A). The patient underwent open reduction and internal fixation of the fracture, dental extraction, and débridement of devitalized tissue. The increasing prevalence of vaping among adolescents is a public health concern. At the 6-week follow-up assessment, the patient had recovered well, and the mandibular–maxillary fixation was removed (Panel B).

Micah G. Katz, M.D.
Katie W. Russell, M.D.
University of Utah Health Care, Salt Lake City, UT 
katie.russell@hsc.utah.edu

ブレナーの追悼文その（３）：Scienceから

次はサイエンスである。

なぜ小生がこれほどブレナーにこだわるのか不思議に思う方がいるかもしれない。同時代の先生ではないし、はるかに眺める巨匠ではあるが、伝え漏れ聞くエピソードからどうしても気になって仕方のないお方だったからであるし、自分にとって黄金期の解説本や黄金期巨匠たちの自伝に頻回に登場するブレナーさんだったので、学生のころからとても親しみを感じていたことと、90年代初頭に小生自らホロビッツに出会ったことも大きいかもしれない。90年代後半小生がショットガンをやっていた頃、ブレナーのフグゲノムにも助けられたことも大きい。ノーベル賞を生きているうちにとってほしいと切に願い続けて21世紀になりようやく受賞したこともうれしかった。取るにふさわしいと誰もが思い続けていた学者が、ノーベル賞を取れない例をこれまで数限りなく見てきた。それだけに、ブレナーさんが取ったときは心の底から良かったと思ったのだ。


というわけでサイエンスの追悼文であるが、ここでは他の雑誌が触れていない「フグ・ゲノムプロジェクト」を語っているのが嬉しいのと、遺伝子工学の指針である「アシロマ会議」におけるブレナーの貢献について触れているのが良かった。そしてmRNAの存在認識についてクリックとの議論中のひらめきについてのエピソードもなかなかのものである。

多才な人の多面的な業績をいろんな語り口からいろんな雑誌が語ってくれるのが嬉しい。

最後に著者のCynthia Kenyonの締めくくりの言葉を・・・

As one of Sydney’s many “catches,” I learned from him that doing great science

means choosing the most important problems, keeping an open mind, applying the right tools, searching for meaning in the results, and all the while, having fun. It is with great admiration, and great affection, that we say goodbye to Sydney

ブレナーの追悼文その（２）：Cellから

昨日・今日でブレナー追悼文がCellとScienceに載った。

Cellの追悼文は愉快だ。

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OBITUARY| VOLUME 177, ISSUE 5, P1081-1083, MAY 16, 2019

Sydney Brenner (1927–2019)

まず写真のキャプション

1967年にお歴々と撮られた写真では若きブレナー君、一人だけ正装をしていないぞ！
おまけに左手でタバコを隠そうとしている。とスルドク指摘されている。

ハイレゾの写真など４種類以上のイメージを用意し、Cell編集部は面白がっている。



クリックするとたばこが見えます。


ちなみに 左から右に
ヒュー・ハックスリー（筋収縮の「滑り説」）
ジョン・ケンドリュー（ヘム蛋白結晶解析：ペルツとともにノーベル賞 1962年）
マックス・ペルツ（ヘム蛋白結晶解析：ケンドリューとともにノーベル賞 1962年）
フランシス・クリック（二重らせん：ノーベル賞 1962年）
フレッド・サンガー（インシュリンの構造決定とDNA配列決定法：二回のノーベル賞　1958年 & 1980年）
およびわれらがブレナー君（線虫生物学と遺伝子解析：ノーベル賞 2002年）
である。６人で６個のノーベル賞を取ったお歴々である。


秀悦なのは次の文章である。

Depending on your age and interests, Sydney was the man who co-discovered mRNA, or the man who wrote those hilarious Loose Ends columns in Current Biology, or the man who founded the field of C. elegans biology and in 2002 won the Nobel Prize in Physiology or Medicine, or simply one of those smart old guys mentioned in the opening chapter of the textbook.

君の年齢と興味に応じてブレナーの見え方は変わる。ある人にとってはmRNAの発見者の一人であることが印象的だったろうし、別の人にとってはCurrent Biologyの愉快なコラムニストとしての印象が強いであろう。ある人にとっては線虫生物学の創始者でありこれにより2002年のノーベル賞を受賞したということが印象的だろうし、また別の人々には歴史の彼方の傑物なんだろうが、教科書では最初の序章に出てくるたんなるおじいさんの一人。（といったふうに訳してみるが、本当にそうなのだ）

嗚呼、古き良き時代よ！

ブレナーが古典的分子生物学に別れを告げたのは1961年のことである。もう面白いことは残っていない。クリックとともに土俵を離れたのだ。ブレンナーはその後熟慮を重ね、発生学と遺伝子を研究するために線虫をモデルに選ぶ。追悼文はこう述べる。

ブレナーが線虫で最初の論文を書いたのは1974年である。この論文はブレナーの単独著者であるが、これまでに9000回以上引用されてきた。今の時代では考えられようなことだ。まず研究費が続かない。考えても見よ。申請書を最初に出して11年の間まったく成果が出ていないのである。publish or perishの原則からいっても、よくperishしなかったものだ。ここには研究者としてのブレナーのネットワーク、友人関係、あるいは人徳といったものがあるのであろう。それにしてもなあ・・・。論文を出さなくても大事にされる、そんな時代がかつてはあったということで、とてもいい時代だったいうことですね。

ブレナーの追悼文その（１）：natureから

Sydney Brennerの追悼文がnatrureに載った。結構速かったですね。

OBITUARY

 11 APRIL 2019

Sydney Brenner (1927-2019)

Mischievous steward of molecular biology’s golden age.

 

このタイトルであるが、「分子生物学黄金時代のやんちゃなsteward」というのがなかなか意味深である。執事なのか幹事なのか・・・。あるいは世話役なんて言葉もある。HPジャッドソンの「分子生物学の夜明け」という1982年の本があり、ワトソン・クリックの二重らせんのころからのドキュメントを詳細に綴った本でとてもおもしろかったが、上下二巻のこの本にはいろんな場所にブレナー氏が登場する。クリックが二重らせんモデルを構築するころ、キャベンディッシュ研究所でクリックの同室者はブレナーであり、クリックにとっての有力な議論相手だったと記述される。これに始まりメセルソンやベンザー等々、当時のありとあらゆる分野の分子生物学者と関わりを持っていたことがいきいきと描かれている。

彼の凄さは1960年代に自分の作り上げてきた分子生物学に飽きてしまったことだ。そして次は何をしようというときに「研究の方向性」とその時代に得られる「最先端の技術」が明確に見えていることだ。僕が尊敬するのはここだ。

DNA/RNAは「終わった」として次は「細胞」であり「組織」であるが、ここに「細胞系譜」を持ってくるところが古典的生物学者には発想の及ばない鬼才なのである。なぜ彼は「線虫」の存在と可能性に気がついたのか。ここがすごい。

これだけではない。同じようなことはもう一度あり、彼はゲノム・プロジェクトの最中に「フグ」のゲノム解析をやってくれたのである。ショットガン・ゲノムシークエンスをやっていた小生たちには、すごく助かるプロジェクトであった。ヒト・ゲノムの森林の中で迷いに迷うと僕たちはフグのゲノムに救いを求めたものだ。ヒントは数限りなくあった。
そう、フグは遺伝子と遺伝子の間の距離が短くて極めてコンパクトなゲノム構造をしているのである。そのわりに哺乳類に近い遺伝子を共有している。とても良い「参照ゲノム」だった。ブレナーはなぜ「フグ」に気がついたのだろう？


さてさて、かれの真骨頂は線虫研究でありこれがノーベル賞に届くわけである。しかしながら小生にとってはそれ以前のそれこそ「分子生物学の夜明け」時代にいきいきと分子生物学を作っていく姿が印象に残っている。

このnatrureの追悼文であるが書き手はブレナーの伝記を書いたErrol Friedbergである。このひとについては2011年ころ沖縄の新聞社がブレナーの伝記を出版しておることから、小生多少混乱したので当ブログで紹介したことがある。

ご冥福を祈ります。

シドニー・ブレナー死去

シドニー・ブレナーが亡くなった。92歳だということだ。小生が最も尊敬する分子生物学者であるこの南アフリカ出身の巨人に教わることは数限りなくある。

雑誌の追悼文を読み比べてみたい。natureやScienceそれにCellが追悼文を載せるのは当然として、僕はMCBに注目したい。誰が書くのだろう？

とりあえずobituaryとして沖縄科学技術研究基盤機構の投稿を記載する。

この多面的な学者のいろんな側面に光を当てた論考を読んでかつてをしのびたいものだ。

分子生物学を作った巨匠たちのうちあと残るはワトソンくらいになった。

合掌

NEJMのイメージ：ドーナツ病変・・・娘の病気を思い出させる

March 7, 2019N Engl J Med 2019; 380:e11

NEJMの画像であるがまず溶連菌感染症の画像である。僕は小児科ではなくこのような所見にしょっちゅう出くわすわけではないので、これがどれくらい珍しい現象なのかわかりません。 NEJMが取り上げるくらいだから、きっと珍しいけど、でも特徴的な写真なのでしょう。

私はこのA型溶連菌感染症には懐かしい思い出がある。アメリカ留学中に娘が喉をやられたので小児科のお医者さんのところへ連れて行ったときのこと。

小児科医はゼーボット博士という方だった（なんと今でも名前を覚えている！）が、これこそ臨床医という風貌の穏やかでやさしい先生だった。手際よく診察してくれたあと病名を告げられた。

「Scarlet Fever」だね。

ちょっと驚いた。「よくあるんですかこちらでは」と尋ねると十年ぶりかに診たという。そして「アジアではまだ流行しているのかね」と逆に聞かれた。

ホントかなあ。半信半疑である小生に彼は告げた。「すべての症状が収まるころ、きっとお嬢さんの指の皮膚がむけてくるから驚かないように」というのだ。

ほとんど検査らしい検査をせずにアンピシリンを渡されてその日は終わった。

２週間位たったころ、娘の指の皮膚がむけ始めたのでびっくりした。

小生が生涯でおそらくたった一回出会った「猩紅熱」のエピソードでした。

An otherwise healthy 9-year-old girl presented to the primary care clinic with a sore throat and fever. Her temperature was 38.5°C. Physical examination revealed swollen and tender cervical lymph nodes, an inflamed uvula, enlarged tonsils, and “doughnut” lesions on both the hard and soft palates (Panels A and B). A rapid antigen detection test for group A streptococcus was positive. Throat culture confirmed group A beta-hemolytic streptococcus. “Doughnut” lesions are erythematous papules with a pale center that may be present on both the soft and hard palates. The presence of these lesions is a clinical sign that has historically been associated with group A streptococcus pharyngitis. The patient was treated with a 10-day course of oral amoxicillin and recovered without complication.

Akira Kobayashi, M.D.
Nanmei-kai Miyagami Hospital, Kagoshima, Japan
akirakobachan@msn.com

Hiromichi Iwasaki, M.D.
University of Fukui, Fukui, Japan

小林先生は徳之島　宮上病院の先生なんだ！

そして岩崎先生は福井大学の医療環境制御センター 感染制御部 教授

このお二方はどんなつながりがあるのだろう。想像力を掻き立てるNEJMのイメージコーナーでした。僕の大好きな「An otherwise healthy」も使っているし・・・

肝臓専門医は30年たって輪廻・・・？

C型肝炎の治療の劇的変遷については専門外とはいえ医学の進歩を感じてきた。私は過去20年くらいに渡り看護学校での消化器病・外科の講義を続けているが、肝炎のスライド内容を毎年のように更新していた時期がある。インターフェロン・フリー療法が現れた2014年〜15年は勉強することが多すぎて大変だったが、楽しかった。友人の肝臓外科医たちは「肝臓がんが激減するからこれから肝臓外科は大変だよ」「NASH発がんがこれからのテーマだけど発生数は決して多くない」などと話をしてくれた。

ボクは台湾の「リンの鉗子」を実際に肝切除に用いていた時代に研修医をやった世代である。「FInger Fracture Method」が導入されていた時代の研修医である。CUSAがなく、術中肝エコーがなく、術中出血量の多寡よりも手術時間にこだわる時代に助手を務めた世代である。だから術後肝不全・黄疸に大変苦労した。そんな時代に苦労した助手世代が、出血量にこだわり、丁寧に止血し、凍結血漿を再評価し、新しいデバイスを積極的に導入し、なにより系統肝解剖を「再発見」し、今の肝臓外科を作り上げ、次に肝移植に乗り出し、大変な苦労の末確固たる成果をあげてきたのである。

いま肝臓専門医が減りつつあるというちょと驚く記事を見つけた。この流れはホンモノなのだね。患者さんにとっては素晴らしいことであり、日本の肝臓病学の成果なのだろう。

武蔵野赤十字の泉並木先生の記事を一部ノートしてみる。

肝臓専門医の未来は？

――では、肝臓専門医の今後は？

　C型肝炎が治せる時代になったおかげで患者さんの数が減り、肝臓専門医も減りました。ただ、専門医の数が減ったせいか、私どもの病院に紹介されてくる肝臓癌の症例が減ったという実感はありません。

　最近、肝臓癌で紹介されてくる方は、HCVもB型肝炎ウイルスも持っておらず、脂肪肝、NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）から癌に進行した症例が多い。脂肪肝で癌になる危険性の高い人をどうやって見分けるか、肝癌への進行をどうやって防いでいくかということが大きな課題になっています。

30年たって、またスタート地点に？

　現在、NASHには治療薬がありません。診断しても、せいぜいビタミンEの投与くらい。患者さんには「運動して食事制限してください」としか言えないのです。私たち肝臓専門医からすると、現在の状況は、C型肝炎が「非A非B型肝炎」と呼ばれ、原因が分からず肝庇護剤を投与していた時代に似ているんですね。30年たって、スタート地点に戻ったような感じがしています。今後、NASHの機序が解明されたり、治療薬が登場したりすれば、また状況も一気に変わってくるでしょう。

最新のNEJMは皮膚病変（小生のトラウマの病気）

最新のNEJMのイメージを見て、若干寒気がした。マラコプラキアという病名は小生の学生時代の病理の試験を思い出させる。学生のころ学部二年目の病理というのは学部一年目の生化学・生理とともに基礎医学の最大の鬼門であった。この病理で何人留年していったことだろうか。小生は授業の出席率が最低に近かったから試験は大変だったが、病理の試験で「マラコプラキア」について述べよという問題には困惑した。まったく知らない病気だったからだ。

今でもその名を覚えているマラコプラキアに今朝出会ったというわけだ。ぞくぞくする。

A 53-year-old man who had undergone both liver and kidney transplantation within the previous 2 years presented to the infectious diseases clinic with a 4-month history of progressively enlarging, painless nodules on his scalp (Panel A) and perianal region. He otherwise felt well. The immunosuppressive medications that he was receiving included tacrolimus, mycophenolate mofetil, and prednisolone. Four weeks before the development of the skin lesions, he had received pulse methylprednisolone for acute cellular rejection of the transplanted kidney. Biopsy of the lesions identified Michaelis–Gutmann bodies (basophilic inclusions) (Panel B, arrow), and cultures grew Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. A diagnosis of malakoplakia was made. This rare chronic granulomatous condition, which occurs most frequently in immunocompromised patients, is thought to be due to defective intracellular killing of bacteria. It is characterized by focal inflammatory lesions with Michaelis–Gutmann bodies within macrophages. Cutaneous involvement is rare; the more typical presentation involves the kidney or bladder. Management combines prolonged antibiotic therapy, immunosuppression reduction, and sometimes surgical excision. The patient was treated with antibiotics, including ciprofloxacin, along with a concurrent reduction in immunosuppression. After 6 months of treatment, the lesions regressed, with some residual scarring.

Thomas Gliddon, M.B., B.S.
Kate Proudmore, M.B., B.S.
Sir Charles Gairdner Hospital, Nedlands, WA, Australia 
kate.proudmore@health.wa.gov.au

ナノポアシーケンサーの現状

ナノポアシーケンサーのことはずいぶん以前から気になっていた。

八年前にこんなブログを書いたことがある。

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2011年7月2日土曜日

ナノポア・シークエンス技術の現状

今ある第二世代や第三世代のシークエンサーの次に来る技術としてDNAを直接読む技術の開発が盛んだ。実際に一本のDNAをどう読んでいくのだろう？

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それなりに進歩の過程を追いかけていたつもりであるが、ここ数年は毎年参加している年末のある研究会でS教授が報告されるのを聴くことが唯一の情報源であったが、その彼が2018年12月に語ったのが・・・・

シークエンスは現場でやる時代だよ！

という一言であった。すこし衝撃的であった。

昨日までケニヤに行っていて、手持ちのポータブル・シーケンサーで配列を決めてきました。と彼は言うのであった。

実際こんなページを先程発見した。（出所：守屋さん（岡山大学異分野融合先端研究コア・准教授）

ナノポアシーケンサーMinIONインプレッション

30万円程度で海外から購入するのだそうだ。ちょうど一年前の記事なのでいまならTAKARAから購入可能かもしれない。（今調べたけど、タカラはナノポアを使ったシークエンス委託事業はやっているけど、ものは売っていないようですね。つまらないね、この企業）

素人でも手に入るよね、これ。こんな時代になったのが嬉しいです。ナノポアの技術では原理的にケミストリーが介在しないはずなので、DNAさえ調整できれば、いくらでも読めるはずです。やってみたいですね、これ。

8年前の試算ではナノポアを1000台並列で走らせれば人のゲノムを30xで読むのに25時間ですむはずである。精度やアセンブルが問題だろうけど、3億円用意すれば個人がこの環境を手に入れることができることが素晴らしい。100xでも3日でしょう。すごいなあ。

レスピーギに脱帽したわたし

レスピーギの「ローマの松」ってこんな素晴らしい曲だったんだ！

Youtubeに感激しました。
ニューヨークフィルの動画はキレが良くて、細部まで楽しめる。
見たい楽器・演奏家がベストのタイミングででてきます。

指揮者も素晴らしい。
金管も木管もなんてこった！
クラリネットの繊細な音色。安心感あふれるホルン。

ピアノのパートがあるんだ。
あんな高いところから吹いている金管パート初めて見て知った。

ボクの中ではクラシック音楽の中心は完全に現代にシフトしている。

もうモーツアルトは聴かない。ハイドンも聴かない。
ベートーベンは聴きますが、好んで聴くのはマーラーやブルックナー以降だな。

聴きたくなるのは20世紀。プロコフェフやバルトーク。ラヴェル。
あんまり聞かないがショスタコービッチもいいな。ストラビンスキーも聴きます。

叙情はショパンではなくスクリャービンで味わおう。そのほうが3倍くらい現代に生きている自分を意識できますよ。

そんななか小生の中ではレスピーギは本日まで二流だった。そう思っていました。

でも悔い改めました。こんな凄い曲を書く人だったんだと本日悟りました。
やはり現代人は20世紀の曲を聴くべきだね。ほんとにそう思います。

GNAS遺伝子変異と低悪性度腫瘍について再考

4年前の2月にGNASについてメモを記した。少し大きな話題に成長するといいなと思っていたが、この間の状況を再度まとめておきたい。

（１）膵嚢胞性疾患（ここではIPMN）

膵嚢胞は腹部超音波検査などの 精査で１割の人に指摘され、その約半数がIPMN とされる。本当によく見る病態なだけにフォローアップに苦慮する。症例の多くは「臨床的には」発癌しない。その中の一部が年単位で大きくなったり、併存腫瘍が出現したりする。

小生の外来にも8年目で大きくなり始めたり、一方で10年診るけど不変で観察のみという膵腫瘍はいる。IPMNはそんな病態だが、一方GNAS変異が消化管で注目されるきっかけになった病気でもある。

そのIPMNからの膵癌発がんには3タイプあるという報告が旭川医大から出ている。来月のGastroenterologyに掲載予定だとか。下図でBranched Typeというのが新規概念である。3つのタイプとGNASの関連についてはややわかりにくくなってきた。詳説が必要であろう。

（２）虫垂癌

以前のノートには粘液性虫垂腫瘍と書いたが、虫垂癌の一部にGNAS変異を持つものがあり、この一群の予後が一般の虫垂癌より良いという報告がJournal of Clinical Oncologyの姉妹誌、JCO Precision Oncologyに出たのは2018年の8月である。

Genomic Landscape of Appendiceal Neoplasms

Celina S.-P. Ang, John Paul Shen, Camille J. Hardy-Abeloos, Justin K. Huang, Jeffrey S. Ross, Vincent A. Miller, Miriam T. Jacobs, Ingrid L. Chen, David Xu, Siraj M. Ali, Joel Baumgartner, Andrew Lowy, Paul Fanta, Trey Ideker, Sherri Z. Millis, and Olivier Harismendy Celina S.-P. Ang, Camille J. Hardy-Abeloos, Jeffrey S. Ross, Paul Fanta, and Trey Ideker, Mount Sinai Hospital, New York, NY; John Paul Shen, Justin K. Huang, Miriam T. Jacobs, Ingrid L. Chen, David Xu, Joel Baumgartner, Andrew Lowy, Paul Fanta, Trey Ideker, and Olivier Harismendy, University of California, San Diego, La Jolla, CA; Jeffrey S. Ross, Albany Medical College, Albany, NY; Vincent A. Miller, Siraj M. Ali, and Sherri Z. Millis, Foundation Medicine, Cambridge, MA.

Abstract

Purpose　（虫垂癌を703例も調べている）

Appendiceal neoplasms are heterogeneous and are often treated with chemotherapy similarly to colorectal cancer (CRC). Genomic profiling was performed on 703 appendiceal cancer specimens to compare the mutation profiles of appendiceal subtypes to CRC and other cancers, with the ultimate aim to identify potential biomarkers and novel therapeutic targets.

Methods

Tumor specimens were submitted to a Clinical Laboratory Improvement Amendments–certified laboratory (Foundation Medicine, Cambridge, MA) for hybrid-capture–based sequencing of 3,769 exons from 315 cancer-related genes and 47 introns of 28 genes commonly rearranged in cancer. Interactions between genotype, histologic subtype, treatment, and overall survival (OS) were analyzed in a clinically annotated subset of 76 cases.

Results

1. 虫垂癌には5つのタイプがあることを明記。Goblet Cell Carcinoidの12%に驚く
2. KRASとGNASの変異は相互排他的
3. 低悪性度癌にはGNASの変異が多い
4. 予後中央値はGNAS変異群では116月（約10年）である

There were five major histopathologic subtypes: mucinous adenocarcinomas (46%), adenocarcinomas (30%), goblet cell carcinoids (12%), pseudomyxoma peritonei (7.7%), and signet ring cell carcinomas (5.2%). KRAS (35% to 81%) and GNAS (8% to 72%) were the most frequent alterations in epithelial cancers; APC and TP53 mutations were significantly less frequent in appendiceal cancers relative to CRC. Low-grade and high-grade tumors were enriched for GNAS and TP53 mutations, respectively (both χ2 P < .001). GNAS and TP53 were mutually exclusive (Bonferroni corrected P < .001). Tumor grade and TP53mutation status independently predicted OS. The mutation status of GNAS and TP53strongly predicted OS (median, 37.1 months for TP53 mutant v 75.8 GNAS-TP53 wild type v 115.5 GNAS mutant; log-rank P = .0031) and performed as well as grade in risk stratifying patients.

Conclusion

Epithelial appendiceal cancers and goblet cell carcinoids show differences in KRAS and GNAS mutation frequencies and have mutation profiles distinct from CRC. This study highlights the benefit of performing molecular profiling on rare tumors to identify prognostic and predictive biomarkers and new therapeutic targets.

（３）胆嚢腺腫

以前はGNAS変異が報告された胆嚢腺腫であるが、2018年の順天堂病理の報告によるとGNAS変異は認められないようである。

Pyloric Gland Adenoma (PGA) of the Gallbladder: A Unique and Distinct Tumor from PGAs of the Stomach, Duodenum, and Pancreas 

He, Cong, MD*; Fukumura, Yuki, MD, PhD*; Toriyama, Akane, MD, PhD†; Ogura, Kanako, MD, PhD‡; Sasahara, Noriko, MT*; Mitani, Keiko, MT*; Yao, Takashi, MD, PhD*

The American Journal of Surgical Pathology: September 2018 - Volume 42 - Issue 9 - p 1237–1245

abstract

Twenty-four surgically resected, gallbladder pyloric gland adenomas (GB-PGAs) were examined and their features were compared with the reported features of stomach, duodenum, and pancreatic PGAs to better understand GB-PGAs. Clinical information on background gallbladder lesions and histologic data, including tumor grade, existence of squamoid morules, intratumoral cholesterosis, and intracytoplasmic mucins were collected. Immunohistochemical staining for MUC2, MUC5AC, MUC6, CDX2, pepsinogen I, p53, and MIB-1/nuclear β-catenin were evaluated. Targeted mutational analyses of KRAS exon2, GNAS exon 7, and CTNNB1 exon 3 were conducted. We found that 29.2% of the GB-PGAs were histologically high-grade dysplasias/carcinomas; 70.8% were low grade; and 20.8% and 33.3% contained squamoid morules and intratumoral cholesterosis, respectively. In addition, 45.8% and 54.2% of GB-PGAs were mucin-rich and mucin-poor types, respectively. Immunohistochemically, MUC6 was diffusely positive in all GB-PGAs; MUC2, MUC5AC, and CDX2 were only focally positive, and no pepsinogen-I positive cells were observed. Nuclear β-catenin accumulation was observed in all cases; however, the ratio varied among cases. Mucin-poor types were significantly associated with high histologic grade dysplasias/carcinomas and high nuclear β-catenin labeling indices. Mutational analyses identified CTNNB1 mutations in 100% of GB-PGAs (21/21), KRAS in 4.2% (1/23), and GNAS in 0% (0/22). The present study clarified the unique histologic features, phenotypic differentiation, and molecular statuses frequently associated with GB-PGAs. Altogether, our data suggest that tumorigenesis of GB-PGA is distinct from that of stomach, duodenum, and pancreatic PGAs.