- 膵癌の組織学的特徴の一つはdesmoplasiaである。 結合織線維の増生が多い腫瘍であるということだ。
- 膵癌の病理組織学的特徴の一つは神経浸潤である。膵・胆管系の腫瘍にはどうにもこの傾向が強く、 癌性疼痛の大きな理由となる。
- 1.についてはこれが腫瘍組織からDNARNAを回収するときの障害となる。つまり腫瘍細胞の回収率が悪いということだ（正常細胞の混入）。腫瘍塊の中で腫瘍細胞の占める体積が高いもののみ検索したというのが、当研究の一つの売りである。（このため対象症例142例のうち、99症例しかシークエンスの対象にしていない）
- また対象症例をステージ I,IIに限っているのも当研究の特徴だ。
- 新しくaxon guidance, particularly SLIT/ROBO signallingというシグナルが関与することが明らかになったが、これが2.と関係しているのであろうか？
- 癌精巣抗原として知られていたMAGE遺伝子(MAGEA6)が（おそらく初めて）癌関連変異遺伝子として登場した。
Nature
Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes
Sean M. Grimmond 他 オーストラリア
Pancreatic cancer is a highly lethal malignancy with few effective therapies. We performed exome sequencing and copy number analysis to define genomic aberrations in a prospectively accrued clinical cohort (n = 142) of early (stage I and II) sporadic pancreatic ductal adenocarcinoma. Detailed analysis of 99 informative tumours identified substantial heterogeneity with 2,016 non-silent mutations and 1,628 copy-number variations. We define 16 significantly mutated genes, reaffirming known mutations (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A and SF3B1), and uncover novel mutated genes including additional genes involved in chromatin modification (EPC1 and ARID2), DNA damage repair (ATM) and other mechanisms (ZIM2, MAP2K4, NALCN, SLC16A4 and MAGEA6). Integrative analysis with in vitro functional data and animal models provided supportive evidence for potential roles for these genetic aberrations in carcinogenesis. Pathway-based analysis of recurrently mutated genes recapitulated clustering in core signalling pathways in pancreatic ductal adenocarcinoma, and identified new mutated genes in each pathway. We also identified frequent and diverse somatic aberrations in genes described traditionally as embryonic regulators of axon guidance, particularly SLIT/ROBO signalling, which was also evident in murine Sleeping Beauty transposon-mediated somatic mutagenesis models of pancreatic cancer, providing further supportive evidence for the potential involvement of axon guidance genes in pancreatic carcinogenesis.
- 99人のシークエンスで一人平均26個 (1-116) の遺伝子変異を見いだした。
- サイエンスの有名なJonesの膵癌変異遺伝子の論文に二回以上の変異があると報告された79遺伝子のうち38(48%)が当研究でも変異あった。
Science 26 September 2008:
Vol. 321 no. 5897 pp. 1801-1806
Core Signaling Pathways in Human Pancreatic Cancers Revealed by Global Genomic Analyses
Siân Jones Bert Vogelstein,Victor E. Velculescu, and Kenneth W. Kinzler - 変異遺伝子の一覧を次に掲載する。青字が選抜遺伝子である。（ABOは血液型ではない！ 今回の三チームの略号、Jonesは2008年の論文のこと）
頻度が高い遺伝子なのに代表16に選ばれていない理由はいまだ読みこなせていない。MAGEA6, SLC16A4は変異数２であり、この表のずっと下の方に出てきますが省略した。これらがなぜ選ばれたのかはこれもいまだ読みこなせていない。ちなみにSLC16A4はshRNAによる効果があるとは書いてある。MAGEA6はSB（Sleeping Beauty)は効果なく、shRNAは実験そのものが行われていない。
| Gene | ABO (n = 99) | ABO % | Jones (n=24) | Jones % | ABO + Jones (n=123) | ABO + Jones % |
| KRAS | 94 | 95% | 24 | 100% | 118 | 96% |
| TP53 | 33 | 33% | 18 | 75% | 51 | 41% |
| SMAD4 | 16 | 16% | 8 | 33% | 24 | 20% |
| TTN | 13 | 13% | 5 | 21% | 18 | 15% |
| MLL3 | 6 | 6% | 4 | 17% | 10 | 8% |
| PCDH15 | 4 | 4% | 4 | 17% | 8 | 7% |
| MUC16 | 5 | 5% | 2 | 8% | 7 | 6% |
| TGFBR2 | 4 | 4% | 3 | 13% | 7 | 6% |
| ARID1A | 4 | 4% | 2 | 8% | 6 | 5% |
| CSMD1 | 5 | 5% | 1 | 4% | 6 | 5% |
| NEB | 5 | 5% | 1 | 4% | 6 | 5% |
| SF3B1 | 4 | 4% | 2 | 8% | 6 | 5% |
| ATM | 5 | 5% | 0 | 0% | 5 | 4% |
| DMD | 3 | 3% | 2 | 8% | 5 | 4% |
| DNAH5 | 4 | 4% | 1 | 4% | 5 | 4% |
| LRP1B | 3 | 3% | 2 | 8% | 5 | 4% |
| NALCN | 4 | 4% | 1 | 4% | 5 | 4% |
| ZIM2 | 5 | 5% | 0 | 0% | 5 | 4% |
| ABCA12 | 3 | 3% | 1 | 4% | 4 | 3% |
| ADAMTS20 | 2 | 2% | 2 | 8% | 4 | 3% |
| AFF2 | 3 | 3% | 1 | 4% | 4 | 3% |
| CDH10 | 2 | 2% | 2 | 8% | 4 | 3% |
| CDKN2A | 2 | 2% | 2 | 8% | 4 | 3% |
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