最近新しい論文に飢えている。小生の興味は実に狭く、キーワードは癌、ゲノム、DNAといったところなのであるが、この投網に引っかかる論文が最近は少ないなあ。Nature GeneticsはGWASが相変わらず大盛況であり、掲載論文の半分以上を占める。しかし癌をターゲットにした論文は減少気味である。Nature, Scienceであっても触手を伸ばしたくなる論文が少ない(小生気が付いていない)。ところで小生が好きな雑誌の一つはPNASであるが、この雑誌の9月の最終号に面白い論文↓が載っていることを見逃していた。
これまで癌のゲノム解析といってもシステマティックにアリルにまで気を付けて解析されている研究は少ない。何が言いたいのかというと、要は母親由来のアリルが欠損しているのか、父親由来が落ちているのかというところまで踏み込んで検討した論文が少ないということである。アリルに注目して初めてわかる真実というのがあると言うことである。
あるアリルが5本に増えているとして、LOHで片親由来が落ちた後に対側が5倍化したのか、それともそれぞれがばらばらに増加しているのか、ということは結構重要なのである。どうしてかというとメチル化によるepigenomic alterationにはアリルの由来性というのが極めて大事であると思われるからである。小生がこれまでのエピゲノム研究報告を余り重要だと思わないのは、決定的にアリルの発想が欠けているからであった。信頼性のある方法論がなかなかなかったことでもあるのだが・・・。
この論文がすべてその小生の疑問に答えてくれる訳ではないが、それでも乳がんの分子生物学分類(例のBasal type・・・)ごとでのゲノムCNVについて丁寧にアリルごとに見ている視点は新鮮だ。今後癌の研究にはこのような視点が絶対に欠かせないと小生は考える。久しぶりに面白い論文を見た思いである。ノルウェイからの論文である(この中で唯一ノースカロライナのCharles M. Perouは昔から気になるヒト)
Allele-specific copy number analysis of tumors
Peter Van Loo, Silje H. Nordgard, Ole Christian Lingj_rde, Hege G. Russnes, Inga H. Rye, Wei Sun, Victor J. Weigman, Peter Marynen, Anders Zetterberg, Bjrn Naume, Charles M. Perou, Anne-Lise Brresen-Dale, Vessela N. Kristensen
PNAS September 28, 2010 vol. 107 no. 39 16910-16915
Abstract
We present an allele-specific copy number analysis of the in vivo breast cancer genome. We describe a unique bioinformatics approach, ASCAT (allele-specific copy number analysis of tumors), to accurately dissect the allele-specific copy number of solid tumors, simultaneously estimating and adjusting for both tumor ploidy and nonaberrant cell admixture. This allows calculation of "ASCAT profiles" (genome-wide allele-specific copy-number profiles) from which gains, losses, copy number-neutral events, and loss of heterozygosity (LOH) can accurately be determined. In an early-stage breast carcinoma series, we observe aneuploidy (>2.7n) in 45% of the cases and an average nonaberrant cell admixture of 49%. By aggregation of ASCAT profiles across our series, we obtain genomic frequency distributions of gains and losses, as well as genome-wide views of LOH and copy number-neutral events in breast cancer. In addition, the ASCAT profiles reveal differences in aberrant tumor cell fraction, ploidy, gains, losses, LOH, and copy number-neutral events between the five previously identified molecular breast cancer subtypes. Basal-like breast carcinomas have a significantly higher frequency of LOH compared with other subtypes, and their ASCAT profiles show large-scale loss of genomic material during tumor development, followed by a whole-genome duplication, resulting in near-triploid genomes. Finally, from the ASCAT profiles, we construct a genome-wide map of allelic skewness in breast cancer, indicating loci where one allele is preferentially lost, whereas the other allele is preferentially gained. We hypothesize that these alternative alleles have a different influence on breast carcinoma development.
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