Ring chromosomeと山中iPSによる自己修復: nature

Ring chromosomeという病態があるのだそうだ。寡聞にして知りませんでしたが、たとえば17番染色体の短腕の欠損と（おそらく）反対側の長腕端が融合することで、輪状の染色体ができる。

Miller Dieker Syndrome (MDS)という病気があり。これは中枢神経系の異常で生まれてくるため精神発達遅滞とてんかんを特徴とする。この症候群では染色体17番短腕の17p13.3が欠落することが特徴であるが、このとき単なる欠失とring chromosomeが生じてこれにより17番短腕の17p13.3が欠落するタイプがあるとのことである。

karyotypeとしてはr(17)と記述するようだ（おそらくring 17）

左がwild type、真ん中が17p13.3を欠如したring chromosome（ヘテロであることを覚えておく）、右は単なる欠失。

この症候群患者のfibroblastをiPSすることで、結果として観察される「染色体変化」が興味深いのでnatureに論文が載っている。



Nature | Letter 
Receive 11 September 2013 
Accepted 29 November 2013 
Published online 12 January 2014

Cell-autonomous correction of ring chromosomes in human induced pluripotent stem cells 

 Marina Bershteyn, Yohei Hayashi, Guillaume Desachy,Edward C. Hsiao,Salma Sami, Kathryn M. Tsang, Lauren A. Weiss,Arnold R. Kriegstein, Shinya Yamanaka and Anthony Wynshaw-Boris 

Ring chromosomes are structural aberrations commonly associated with birth defects, mental disabilities and growth retardation^{1, 2}. Rings form after fusion of the long and short arms of a chromosome, and are sometimes associated with large terminal deletions². Owing to the severity of these large aberrations that can affect multiple contiguous genes, no possible therapeutic strategies for ring chromosome disorders have been proposed. During cell division, ring chromosomes can exhibit unstable behaviour leading to continuous production of aneuploid progeny with low viability and high cellular death rate^{3, 4, 5, 6, 7, 8, 9}. The overall consequences of this chromosomal instability have been largely unexplored in experimental model systems. Here we generated human induced pluripotent stem cells (iPSCs)^{10, 11, 12} from patient fibroblasts containing ring chromosomes with large deletions and found that reprogrammed cells lost the abnormal chromosome and duplicated the wild-type homologue through the compensatory uniparental disomy (UPD) mechanism. The karyotypically normal iPSCs with isodisomy for the corrected chromosome outgrew co-existing aneuploid populations, enabling rapid and efficient isolation of patient-derived iPSCs devoid of the original chromosomal aberration. Our results suggest a fundamentally different function for cellular reprogramming as a means of ‘chromosome therapy’¹³ to reverse combined loss-of-function across many genes in cells with large-scale aberrations involving ring structures. In addition, our work provides an experimentally tractable human cellular system for studying mechanisms of chromosomal number control, which is of critical relevance to human development and disease.

さて上記染色体FISHであるが、左が患者fibroblast、中と右が二つのiPSクローンである。それぞれに二つの赤＋二つの緑、一つの赤＋二つの緑、一つの赤＋一つの緑の表現系(genotypeのほうが正確かな)が混在している。問題はその比率であるが、これは下表。

左はもとの患者患者fibroblastであるから、そのほとんどは46XY, r(17)である。ところが、これらをiPS化するとそのほとんどが46XY化する。（17番もdiploidである）。そしてその詳細は図（f）にあるとおり、ほとんどの細胞が2R2Gなのである。

この解釈はiPS化により

1. 病的なring chromosomeが染色体ごと欠失するということ
2. 健常なもう一本の17 番がdiploid化するということを意味している。
   【compensatory uniparental isodisomy】
   

左側のパターンでdiploidyを回復しているようだ。

論文では最後に新たに13番染色体ring chromosomeの症例におけるiPS化での染色体「正常化」 を例証している。

現象自体がとても面白いのがひとつ、もう一つは極めて大きな染色体変化（欠失やリング化）などがiPS技術により修正可能（→治療）であることを示唆しているのである。

この論文がとてもとても面白いと思った次第である。